Récepteurs cannabinoïdes : la clé pour comprendre les effets du cannabis

Les récepteurs cannabinoïdes sont des protéines de la membrane cellulaire auxquelles se lient les cannabinoïdes pour activer le système endocannabinoïde, le réseau qui maintient l'équilibre interne du corps (l'homéostasie). Il existe deux types principaux —CB1 et CB2— et c'est d'eux que dépend le fait que le CBD, le THC et les cannabinoïdes que produit notre propre corps aient un effet. Le CB1 est l'un des récepteurs les plus abondants du cerveau.

Que sont les récepteurs cannabinoïdes ?

Les récepteurs cannabinoïdes sont des composants de la paroi des cellules qui interagissent avec les cannabinoïdes. Ces récepteurs sont impliqués dans la transmission des signaux et jouent un rôle crucial dans les effets et les propriétés thérapeutiques des cannabinoïdes, y compris le cannabidiol ou CBD et le tétrahydrocannabinol ou THC. En se liant aux récepteurs cannabinoïdes, les cannabinoïdes peuvent moduler diverses fonctions physiologiques et biochimiques dans le corps humain.

Ces récepteurs font partie du système endocannabinoïde, avec les cannabinoïdes et les enzymes cannabinoïdes.

Il est possible que vous n'ayez jamais entendu parler des récepteurs cellulaires, ou qu'ils vous rappellent vaguement les cours de biologie du lycée. Cependant, comprendre les récepteurs cannabinoïdes est essentiel pour saisir certaines actualités sur le chanvre et la pharmacologie du cannabis. Nous allons vous expliquer ci-dessous ce qu'ils sont, comment ils fonctionnent et quels effets ont les différents types de récepteurs cannabinoïdes.

Définition des récepteurs cannabinoïdes

Les récepteurs cannabinoïdes sont des protéines de la membrane cellulaire auxquelles se lient les cannabinoïdes. Leur fonction est d'activer le système endocannabinoïde et de produire tous ses effets.

D'un point de vue biochimique, les récepteurs CB1 et CB2 sont des récepteurs couplés aux protéines G (GPCR), la plus grande famille de récepteurs cellulaires et la cible d'une multitude de médicaments. Cela aide à comprendre pourquoi le système endocannabinoïde influence autant de processus de l'organisme.

Sans les récepteurs cannabinoïdes, ni le CBD, ni le THC, ni aucun autre cannabinoïde n'aurait d'effet sur l'organisme. Ils constituent donc une partie essentielle du système endocannabinoïde.

Ce système joue un rôle essentiel dans de nombreux processus physiologiques, comme la modulation de la libération des neurotransmetteurs, la régulation de la perception de la douleur et la fonction cardiovasculaire. Les récepteurs cannabinoïdes sont essentiels au fonctionnement de ce système.

Fonctions des récepteurs cannabinoïdes

Les récepteurs cannabinoïdes présentent une structure spécifique qui leur permet de se lier aux cannabinoïdes. Vous pouvez les imaginer comme des serrures dans les membranes des cellules, qui ne peuvent s'ouvrir qu'avec les « clés » appropriées, à savoir les endocannabinoïdes produits par le corps.

Les principaux endocannabinoïdes —les « clés » que fabrique notre propre corps— sont l'anandamide (AEA) et le 2-AG (2-arachidonoylglycérol). Ce sont les molécules pour lesquelles ces récepteurs sont naturellement conçus.

On a également découvert que les cannabinoïdes du cannabis agissent comme des clés, activant ces récepteurs cannabinoïdes. Lorsque les récepteurs cannabinoïdes s'activent, divers changements se produisent dans notre organisme, à l'origine des multiples effets des cannabinoïdes.

À travers ces récepteurs, le système endocannabinoïde aide à réguler de nombreuses fonctions de l'organisme, parmi lesquelles :

• La douleur et l'inflammation
• L'appétit et la digestion
• Le sommeil et le repos
• L'humeur et la réponse au stress
• La mémoire et l'apprentissage
• La réponse du système immunitaire
• La fonction cardiovasculaire

Importance des récepteurs cannabinoïdes

Les récepteurs cannabinoïdes revêtent une grande importance dans la recherche sur les effets des cannabinoïdes. Selon le type de récepteur activé, les cannabinoïdes auront des effets différents. C'est ce qui fait la différence entre un cannabinoïde comme le THC et un autre comme le CBD. Bien que tous deux soient psychoactifs et agissent sur le système nerveux central, seul le THC a des effets psychoactifs significatifs, tandis que le CBD ne fait pas planer.

De plus, on connaît de plus en plus de substances qui modifient les effets des cannabinoïdes en agissant sur les récepteurs cannabinoïdes. Ces substances peuvent renforcer ou bloquer les effets des cannabinoïdes. Par exemple, on évoque les synergies entre terpènes et cannabinoïdes —ce que l'on appelle l'effet d'entourage— dans l'huile de CBD à spectre complet. Un autre exemple intéressant est la façon dont le CBD réduit la toxicité du THC (1).

Autrement dit, les cannabinoïdes n'agissent pas seuls : leurs effets sont le résultat d'une interaction complexe entre récepteurs cannabinoïdes, enzymes et les cannabinoïdes eux-mêmes. Les récepteurs cannabinoïdes, aussi bien CB1 que CB2, jouent un rôle important dans l'organisme et sont responsables des différents effets des cannabinoïdes. Voilà le monde passionnant des récepteurs cannabinoïdes et tout ce qu'il implique pour le système endocannabinoïde !

Types de récepteurs cannabinoïdes

Il existe deux types principaux de récepteurs cannabinoïdes : CB1 et CB2. La complexité du sujet des récepteurs cannabinoïdes tient au fait que chaque type de récepteur est distribué différemment dans l'organisme et remplit des fonctions distinctes (2).

Récepteurs cannabinoïdes CB1

Les récepteurs cannabinoïdes CB1 se trouvent principalement dans le cerveau et sont étroitement liés aux effets psychoactifs du THC.

Les récepteurs cannabinoïdes de type CB1 se trouvent principalement dans le cerveau, mais aussi dans beaucoup d'autres parties du corps.

Ils sont répartis dans diverses régions cérébrales (comme l'hippocampe, les ganglions de la base, le cortex, le cervelet et d'autres régions du télencéphale comme du diencéphale), et on les trouve aussi dans d'autres organes et tissus du corps comme les adipocytes (cellules graisseuses), le foie, les poumons, le tissu musculaire lisse du tractus digestif, les cellules bêta pancréatiques (responsables de la libération d'insuline et de la régulation de la glycémie), l'endothélium vasculaire (celui qui tapisse nos artères et nos veines), ainsi que les organes reproducteurs, le système immunitaire et les nerfs sensoriels périphériques et les nerfs sympathiques d'autres parties du corps.

Les récepteurs cannabinoïdes CB1 semblent impliqués dans des activités biologiques liées au système cardiovasculaire, gastro-intestinal et au foie. Concrètement, au niveau du foie, ils influent sur la lipogenèse de novo (3). De plus, ils semblent jouer un rôle important sur la sensation de douleur, la mémoire olfactive et la réponse au stress (4, 5, 6). Ces récepteurs sont aussi responsables des effets euphorisants et anticonvulsivants du cannabis.

La présence de récepteurs cannabinoïdes CB1 dans le système cardiovasculaire expliquerait l'un des effets secondaires les plus connus provoqués par le THC : la lipothymie. La lipothymie est une brève perte de connaissance qui survient lorsque l'irrigation sanguine du cerveau diminue, et qui peut être provoquée par le fait de fumer beaucoup de cannabis, le THC exerçant un effet sédatif sur les parois des vaisseaux sanguins (riches en récepteurs CB1).

Le système digestif contient des récepteurs cannabinoïdes CB1 et CB2, ce qui expliquerait l'usage du cannabis médical dans les cas d'anorexie.

Par ailleurs, la présence de récepteurs cannabinoïdes CB1 et CB2 dans les organes digestifs, qui régulent l'absorption des nutriments et l'équilibre énergétique, explique certains des effets thérapeutiques des cannabinoïdes. Le THC est largement reconnu en médecine pour induire une augmentation de l'appétit et c'est pourquoi il est utilisé dans des traitements pour combattre l'anorexie et des maladies débilitantes comme le VIH et le cancer.

Récepteurs cannabinoïdes CB2

D'autre part, les récepteurs cannabinoïdes CB2 se situent principalement dans le système immunitaire et dans les tissus périphériques, y compris le système endocannabinoïde de la peau. Ces récepteurs sont associés à des propriétés anti-inflammatoires et peuvent jouer un rôle dans le soulagement de la douleur et la modulation de la réponse immunitaire.

Les récepteurs CB2 se trouvent dans les tissus périphériques, surtout dans le système immunitaire, et il a été observé qu'ils possèdent une forte capacité à moduler la réponse des cellules de défense.

Concrètement, les récepteurs CB2 sont présents dans les cellules de la moelle osseuse, le thymus, la rate, les amygdales, les lymphocytes T et B, les monocytes, les cellules NK, les PMN et les mastocytes ; tous des éléments fondamentaux du système immunitaire. La stimulation des récepteurs CB2 a surtout été associée au soulagement de la douleur et à des effets anti-inflammatoires.

71 % des récepteurs cannabinoïdes CB2 ont été localisés dans les ganglions lymphatiques.

Contrairement aux CB1, les récepteurs CB2 sont presque absents du système nerveux central (SNC). Bien que des CB2 aient été détectés dans les cellules gliales et les astrocytes du cerveau, leur présence dans les neurones n'est pas claire. Des recherches récentes suggèrent que le récepteur cannabinoïde CB2 pourrait moduler les émotions et être lié à la schizophrénie, à l'anxiété, à la dépression et à la mémoire.

CBD et récepteurs cannabinoïdes

En ce qui concerne le CBD, bien qu'il ne se lie quasiment pas directement aux récepteurs cannabinoïdes CB1 ou CB2, on a découvert qu'il peut moduler l'activité de ces récepteurs et d'autres récepteurs apparentés. Cela explique en partie pourquoi le CBD peut avoir des effets thérapeutiques variés et comment il peut influencer la réponse de l'organisme aux cannabinoïdes.

Comment les substances peuvent interagir avec les récepteurs cannabinoïdes

Différentes substances agissent sur les récepteurs cannabinoïdes. Ces interactions peuvent être de différents types :

• Agonistes naturels : Les endocannabinoïdes sont les ligands agonistes naturels des récepteurs cannabinoïdes, car ce sont les substances physiologiques ou endogènes (que produit notre corps) pour lesquelles le récepteur cellulaire est « conçu ».
• Agonistes : Les cannabinoïdes du cannabis et les cannabinoïdes artificiels sont des ligands agonistes des récepteurs cannabinoïdes. Un agoniste est une substance capable de se lier à un récepteur cellulaire et de provoquer une action déterminée dans la cellule, généralement semblable à celle produite par une substance physiologique. Bien que les phytocannabinoïdes soient structurellement très différents des endocannabinoïdes, ils peuvent se lier à leurs mêmes récepteurs. Cette liaison peut être totale ou partielle.
• Modulateurs allostériques : Certains cannabinoïdes (et d'autres substances, comme les terpènes) peuvent se lier partiellement à un récepteur, en modifiant la forme du récepteur et sa liaison avec les cannabinoïdes. C'est ce que l'on appelle des modulateurs allostériques. Les modulateurs peuvent être positifs (ils augmentent l'affinité des cannabinoïdes pour le récepteur et renforcent leurs effets) ou négatifs (ils diminuent l'affinité des cannabinoïdes pour le récepteur et atténuent leurs effets).
• Antagonistes : Enfin, il existe les ligands antagonistes des récepteurs cannabinoïdes, qui sont des molécules qui bloquent le récepteur, empêchant les cannabinoïdes de s'y lier. Il s'agit d'un système naturel d'autorégulation des cellules, destiné à limiter l'excès d'activation de ces récepteurs, mais qui peut aussi être utilisé sur le plan pharmacologique pour atténuer les effets des cannabinoïdes. Les antagonistes peuvent être compétitifs (ils entrent en compétition avec les cannabinoïdes pour se lier aux récepteurs) ou non compétitifs. Ils peuvent aussi être réversibles ou non…

Le CBD est un exemple de modulateur allostérique négatif du récepteur CB1. Cela signifie que sa liaison n'active pas le récepteur, mais diminue son activité. C'est pourquoi le CBD réduit les effets psychoactifs du THC.

Voilà pour les principales interactions avec les récepteurs cannabinoïdes. Des interactions similaires se produisent aussi avec les cannabinoïdes et avec les enzymes qui les dégradent. À ce stade, le lecteur peut imaginer la complexité des recherches sur les nouvelles substances cannabinoïdes…

En conclusion…

Les récepteurs cannabinoïdes sont des composants clés du système endocannabinoïde et jouent un rôle crucial dans la modulation des fonctions physiologiques et biochimiques du corps humain. Leur distribution et leurs fonctions spécifiques, aussi bien dans le cerveau que dans le système immunitaire et d'autres tissus, sont essentielles pour comprendre les effets des cannabinoïdes et leur potentiel thérapeutique.

Lorsque cet équilibre est perturbé, certains chercheurs évoquent l'existence d'une déficience endocannabinoïde clinique, une théorie qui relie le mauvais fonctionnement du système endocannabinoïde à certains troubles.

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Questions fréquentes sur les récepteurs cannabinoïdes (FAQ)

Pourquoi avons-nous des récepteurs cannabinoïdes ?

Ils n'ont pas évolué « pour » le cannabis. Ils sont présents chez tous les vertébrés depuis plus de 600 millions d'années et existent pour répondre aux endocannabinoïdes que fabrique le corps lui-même, comme l'anandamide. Leur rôle est d'aider à maintenir l'équilibre interne de l'organisme —l'homéostasie—, en régulant des processus comme la douleur, l'humeur, l'appétit ou le sommeil. Que les cannabinoïdes de la plante s'y emboîtent est une coïncidence biologique.

Les récepteurs cannabinoïdes peuvent-ils se désensibiliser ?

Oui. La consommation chronique et élevée de THC peut réduire le nombre et la sensibilité des récepteurs CB1 (un processus appelé régulation à la baisse ou downregulation), ce qui est associé à la tolérance. Cela est généralement réversible après une période d'abstinence. Le CBD, n'activant pas directement ces récepteurs, ne produit pas cet effet.

Quelle est la différence entre un récepteur cannabinoïde et un endocannabinoïde ?

Le récepteur est la « serrure » située dans la membrane de la cellule ; l'endocannabinoïde (comme l'anandamide ou le 2-AG) est la « clé » que produit le corps pour l'activer. Les phytocannabinoïdes du cannabis (THC, CBD) sont des clés externes qui s'emboîtent elles aussi dans ces serrures.

Références

1. Boggs, D. L., et al. (2018). Clinical and Preclinical Evidence for Functional Interactions of Cannabidiol and Δ9-Tetrahydrocannabinol. Neuropsychopharmacology, 43(1), 142-154. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28875990/.
2. Pertwee, R. G. (1997). Pharmacology of cannabinoid CB1 and CB2 receptors. Pharmacology & Therapeutics, 74(2), 129-180. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9336020/.
3. Shi, D., et al. (2014). Inhibiting CB1 receptors improves lipogenesis in an in vitro non-alcoholic fatty liver disease model. Lipids in Health and Disease, 13, 173. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25406988/.
4. Woodhams, S. G., et al. (2015). The role of the endocannabinoid system in pain. Handbook of Experimental Pharmacology, 227, 119-143. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25846617/.
5. Terral, G., et al. (2020). Cannabinoid Control of Olfactory Processes: The Where Matters. Genes (Basel), 11(4). https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7230191/.
6. Hillard, C. J. (2014). Stress regulates endocannabinoid-CB1 receptor signaling. Seminars in Immunology, 26(5), 380-388. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4247817/.