Enzymes endocannabinoïdes : ce qu'elles sont et leur potentiel thérapeutique

Les enzymes endocannabinoïdes sont des composés que produit notre corps et qui ont pour fonction de synthétiser et de dégrader les cannabinoïdes. Elles sont intrinsèquement liées au système endocannabinoïde, offrent un énorme potentiel thérapeutique et élargissent nos connaissances sur le cannabidiol (CBD) et ses effets.

Pourtant, sans doute parce qu'elles sont assez complexes, les enzymes endocannabinoïdes ne reçoivent généralement pas toute l'attention qu'elles méritent. Si vous êtes prêt à apprendre, aujourd'hui, sur le blog de Cannactiva, nous vous en disons plus sur les enzymes responsables du métabolisme des endocannabinoïdes dans notre corps. Vous découvrirez les effets des phytocannabinoïdes, comme le CBD et le THC, sur ces enzymes et leur potentiel thérapeutique. Préparez-vous pour cet article de science cannabinoïde avec quelques fleurs CBD. C'est parti !

Introduction aux enzymes cannabinoïdes

Que sont les enzymes endocannabinoïdes ?

Les enzymes endocannabinoïdes jouent un rôle crucial dans la synthèse et la dégradation des endocannabinoïdes, les cannabinoïdes produits naturellement par notre corps.

Les enzymes endocannabinoïdes sont responsables de la production et de la régulation des endocannabinoïdes, les cannabinoïdes produits par l'organisme.

Une enzyme est une protéine spécialisée qui remplit une fonction, qui fait quelque chose. Dans ce cas, les enzymes endocannabinoïdes sont responsables de la synthèse et de la transformation des endocannabinoïdes.

Les endocannabinoïdes de notre corps sont produits par les enzymes endocannabinoïdes.

Les enzymes cannabinoïdes participent à des processus biochimiques qui convertissent les substances précurseurs en endocannabinoïdes actifs, et elles se chargent aussi de la dégradation de ces composés, pour mettre fin à leur effet. Les enzymes endocannabinoïdes sont donc responsables de la production et de la régulation des endocannabinoïdes.

Différences entre les enzymes endocannabinoïdes et les enzymes cannabinoïdes

Il ne faut pas confondre ces enzymes avec celles présentes dans la plante de cannabis, qui assurent la biosynthèse des phytocannabinoïdes. Les enzymes endocannabinoïdes dont nous parlons aujourd'hui sont produites par notre corps et s'y trouvent, et non dans la plante de cannabis.

Comment fonctionnent les enzymes endocannabinoïdes ?

Commençons par le commencement : les endocannabinoïdes. Les endocannabinoïdes sont des cannabinoïdes produits par le corps humain qui se lient aux récepteurs du système endocannabinoïde, appelés récepteurs cannabinoïdes, présents dans notre organisme [1]. Le récepteur CB1 se trouve dans le cerveau, tandis que le récepteur CB2 est principalement associé au système immunitaire [1-4].

Des endocannabinoïdes ont été trouvés dans divers organismes et les récepteurs endocannabinoïdes semblent être apparus il y a environ 500 millions d'années [5, 6]. Fait surprenant, des organismes invertébrés possèdent eux aussi des récepteurs endocannabinoïdes et produisent des endocannabinoïdes [7]. Il est intéressant de savoir que nous, les humains, avons un ancêtre commun avec les invertébrés, qui remonte à environ 600 millions d'années ! Outre les animaux vertébrés, il semble que nous partagions aussi les récepteurs cannabinoïdes avec les animaux invertébrés.

Comme nous l'avons mentionné dans des articles précédents, les endocannabinoïdes jouent un rôle important dans des fonctions comme la neurotransmission [1, 8], la régulation de l'appétit et du stress, les fonctions métaboliques et celles du système immunitaire [9], parmi beaucoup d'autres. Les deux endocannabinoïdes les plus connus sont l'anandamide et le 2-AG (2-arachidonoylglycérol) [10].

Les enzymes endocannabinoïdes remplissent deux rôles principaux : la synthèse ou « activation » et la dégradation ou « inactivation » des endocannabinoïdes de l'organisme.

Pour ce qui est de la synthèse, ces enzymes catalysent des réactions chimiques spécifiques qui convertissent les précurseurs en « endocannabinoïdes actifs », prêts à se lier aux récepteurs cannabinoïdes de l'organisme.

Pour ce qui est de la dégradation, les enzymes endocannabinoïdes se chargent de décomposer les endocannabinoïdes une fois qu'ils ont rempli leur fonction, ou pour y mettre fin. Pour cela, elles catalysent des réactions qui transforment les endocannabinoïdes en d'autres produits, ce qui permet une régulation précise des taux d'endocannabinoïdes dans l'organisme.

Ce sujet est assez complexe car, d'après ma synthèse de la littérature, il existe encore de nombreuses inconnues sur la manière dont ces enzymes agissent, ce qu'elles produisent exactement et si elles peuvent interagir avec d'autres composés qui ne sont pas encore connus ou étudiés [10].

Combien y a-t-il d'enzymes cannabinoïdes ?

Il semble qu'il existe cinq (5) enzymes liées au métabolisme des endocannabinoïdes [10] :

• NAPE-PLD (phospholipase D sélective de la N-acylphosphatidyléthanolamine)
• DAGL α et β (diacylglycérol lipases)
• FAAH (fatty acid amide hydrolase, que l'on pourrait traduire en français par « amide hydrolase des acides gras »)
• MAGL (monoacylglycérol lipase)

Les endocannabinoïdes et leurs enzymes

Comme je l'ai mentionné, l'anandamide est l'un des endocannabinoïdes les plus connus. Les enzymes NAPE-PLD et FAAH agissent sur elle.

L'autre endocannabinoïde connu est le 2-AG (2-arachidonoylglycérol), et les niveaux physiologiques de 2-AG sont plus élevés que ceux de l'anandamide [13]. Les enzymes DAGL α et β et la MAGL agissent sur le 2-AG [10, 14].

Types d'enzymes endocannabinoïdes

FAAH (Fatty Acid Amide Hydrolase)

L'enzyme FAAH est une protéine liée à la membrane cellulaire dont la principale fonction connue est de dégrader l'anandamide.

On l'a trouvée dans le cerveau et le foie de la souris, tandis que chez le porc, elle a été détectée dans le cerveau [15]. Chez l'être humain, la FAAH est présente dans le cerveau, le foie et aussi dans le placenta, avec le récepteur CB1. Cela suggère que le placenta humain réagit aux molécules qui se lient à ces récepteurs [16]. L'enzyme FAAH pourrait donc jouer un rôle essentiel dans le contrôle des niveaux d'anandamide et dans l'issue de la grossesse. Cependant, on ne sait pas encore ce qui se passe en cas de niveaux élevés d'anandamide ou d'autres cannabinoïdes capables de se lier aux récepteurs CB1 du placenta [16].

Les phytocannabinoïdes THC, CBD et CBN inhibent l'activité de l'enzyme FAAH [15], ce qui pourrait avoir des implications thérapeutiques. En inhibant la FAAH, les phytocannabinoïdes pourraient augmenter les niveaux d'endocannabinoïdes, comme l'anandamide, dans l'organisme, ainsi que leurs effets. L'augmentation des endocannabinoïdes pourrait avoir des effets sur la sensation de douleur, l'inflammation, l'humeur et l'appétit. Cela ouvre la voie à de nouvelles recherches sur l'usage thérapeutique potentiel de ces phytocannabinoïdes dans le traitement de diverses pathologies.

Un autre fait curieux concernant la FAAH est que les gènes qui la codent chez l'homme et la souris sont très similaires [17], et qu'ils comportent également de nombreux exons et introns, ce dont je vous ai parlé dans un article précédent.

Voir l'article sur le CBG

MAGL (Monoacylglycerol Lipase)

L'enzyme MAGL catalyse l'hydrolyse des monoacylglycérols en glycérol et en acides gras et, dans le système endocannabinoïde, elle assure la dégradation du 2-AG (2-arachidonoylglycérol). On la trouve dans le cerveau et dans d'autres tissus périphériques, comme les reins, les ovaires, les testicules et le cœur [18].

Cette enzyme a été associée à des affections comme la douleur, l'inflammation, la dégénérescence neuronale et à des maladies comme la maladie de Parkinson ou la maladie d'Alzheimer. Par ailleurs, des niveaux élevés de cette enzyme ont été observés dans les cancers du sein et de l'ovaire et dans le mélanome [19].

DAGL α et β (diacylglycérol lipases)

Les enzymes DAGL α et β (alpha et bêta) décomposent le diacylglycérol en 2-AG, l'endocannabinoïde le plus abondant et un agoniste complet des récepteurs CB1 et CB2.

Cette enzyme intervient dans la régulation au cours du développement embryonnaire et elle est nécessaire à la formation des neurones dans le cerveau. Elle est en outre liée à une voie métabolique associée à la dégénérescence neuronale dans la maladie de Parkinson [20].

Implications thérapeutiques possibles des enzymes endocannabinoïdes

Les enzymes endocannabinoïdes jouent un rôle crucial dans le système endocannabinoïde du corps humain.

L'inhibition de ces enzymes endocannabinoïdes peut avoir d'importantes implications thérapeutiques et des usages médicinaux potentiels pour le développement de médicaments visant de nouvelles cibles pharmacologiques.

Deux enzymes clés, FAAH et MAGL, jouent un rôle prépondérant et sont les plus étudiées.

L'inhibition de l'enzyme MAGL entraîne la non-dégradation de l'endocannabinoïde 2-AG et donc une augmentation de son taux. Cet endocannabinoïde a la capacité de se lier aux récepteurs CB1 et CB2, ce qui entraîne une diminution de la douleur [13].

D'autre part, l'inhibition de l'enzyme FAAH augmente les niveaux d'anandamide dans le cerveau, ce qui entraîne aussi des effets analgésiques médiés par le récepteur CB1, ainsi que des effets anxiolytiques et antidépresseurs [21]. L'inhibition des deux enzymes, FAAH et MAGL, augmente les niveaux d'anandamide comme de 2-AG dans le cerveau, ce qui produit un effet semblable à celui d'une activation directe du récepteur CB1 par des substances ayant une affinité pour ces récepteurs (appelées agonistes) [21].

L'inhibition des enzymes endocannabinoïdes pourrait avoir des applications thérapeutiques potentielles

L'inhibition de ces enzymes peut moduler la signalisation du système endocannabinoïde, ce qui peut ouvrir des possibilités thérapeutiques. Par exemple, l'inhibition de l'enzyme FAAH peut produire des effets analgésiques, anxiolytiques et antidépresseurs, induire le sommeil et réduire l'inflammation. Ces effets se produisent sans conséquences indésirables comme la prise de poids ou les troubles cognitifs. L'inhibition de la FAAH pourrait donc être une stratégie pour obtenir les propriétés du récepteur CB1 sans bon nombre des effets secondaires observés avec les agonistes directs de ce récepteur [22].

Quel est l'avenir des enzymes cannabinoïdes ?

Au fur et à mesure que la compréhension de ces enzymes et de leur interaction avec les phytocannabinoïdes et les endocannabinoïdes s'approfondit, de nouvelles perspectives s'ouvrent en termes d'applications thérapeutiques possibles.

L'inhibition de ces enzymes endocannabinoïdes est prometteuse sur le plan thérapeutique, et comme les phytocannabinoïdes produits par la plante Cannabis sativa inhibent certaines de ces enzymes, de nouvelles possibilités médicales s'ouvrent.

J'espère que cet article vous a ouvert une porte sur ce domaine d'étude fascinant que sont le cannabis et ses effets. À la prochaine !

Références

1. Iversen, L., Cannabis and the brain. Brain, 2003. 126(6): p. 1252-1270.
2. Matsuda, L.A., et al., Structure of a cannabinoid receptor and functional expression of the cloned cDNA. Nature, 1990. 346(6284): p. 561-564.
3. Munro, S., K.L. Thomas, and M. Abu-Shaar, Molecular characterization of a peripheral receptor for cannabinoids. 1993.
4. Pertwee, R.G., Pharmacology of cannabinoid receptor ligands. Current medicinal chemistry, 1999. 6(8): p. 635-664.
5. Salzet, M., et al., Comparative biology of the endocannabinoid system. European Journal of Biochemistry, 2000. 267(16): p. 4917-4927.
6. McPartland, J.M., et al., Evolutionary origins of the endocannabinoid system. Gene, 2006. 370: p. 64-74.
7. Salzet, M. and G. Stefano, The endocannabinoid system in invertebrates. Prostaglandins, Leukotrienes and Essential Fatty Acids (Plefa), 2002. 66(2-3): p. 353-361.
8. Miller, L.L. and R.J. Branconnier, Cannabis: Effects on memory and the cholinergic limbic system. Psychological Bulletin, 1983. 93(3): p. 441.
9. Szaflarski, J.P. and E.M. Bebin, Cannabis, cannabidiol, and epilepsy—from receptors to clinical response. Epilepsy & Behavior, 2014. 41: p. 277-282.
10. Di Marzo, V. and F. Piscitelli, The endocannabinoid system and its modulation by phytocannabinoids. Neurotherapeutics, 2015. 12: p. 692-698.
11. Rog, D.J., Cannabis-based medicines in multiple sclerosis–a review of clinical studies. Immunobiology, 2010. 215(8): p. 658-672.
12. Reggio, P.H., Endocannabinoid binding to the cannabinoid receptors: what is known and what remains unknown. Current medicinal chemistry, 2010. 17(14): p. 1468-1486.
13. Gil-Ordóñez, A., et al., Monoacylglycerol lipase (MAGL) as a promising therapeutic target. Biochemical pharmacology, 2018. 157: p. 18-32.
14. Ligresti, A., M.G. Cascio, and V. Di Marzo, Endocannabinoid metabolic pathways and enzymes. Current Drug Targets-CNS & Neurological Disorders, 2005. 4(6): p. 615-623.
15. Deutsch, D., N. Ueda, and S. Yamamoto, The fatty acid amide hydrolase (FAAH). Prostaglandins, Leukotrienes and Essential Fatty Acids (PLEFA), 2002. 66(2-3): p. 201-210.
16. Park, B., et al., Identification of the CB1 cannabinoid receptor and fatty acid amide hydrolase (FAAH) in the human placenta. Placenta, 2003. 24(5): p. 473-478.
17. Basavarajappa, B.S., Critical enzymes involved in endocannabinoid metabolism. Protein and peptide letters, 2007. 14(3): p. 237-246.
18. Fowler, C.J., Monoacylglycerol lipase–a target for drug development? British journal of pharmacology, 2012. 166(5): p. 1568-1585.
19. Jha, V., et al., Discovery of monoacylglycerol lipase (MAGL) inhibitors based on a pharmacophore-guided virtual screening study. Molecules, 2020. 26(1): p. 78.
20. Reisenberg, M., et al., The diacylglycerol lipases: structure, regulation and roles in and beyond endocannabinoid signalling. Philosophical Transactions of the Royal Society B: Biological Sciences, 2012. 367(1607): p. 3264-3275.
21. Marrs, W.R., et al., The serine hydrolase ABHD6 controls the accumulation and efficacy of 2-AG at cannabinoid receptors. Nature neuroscience, 2010. 13(8): p. 951-957.

- Ahn, K., D.S. Johnson, and B.F. Cravatt, Fatty acid amide hydrolase as a potential therapeutic target for the treatment of pain and CNS disorders. Expert opinion on drug discovery, 2009. 4(7): p. 763-784.