Enzymy endokannabinoidów: czym są i jaki mają potencjał terapeutyczny

Enzymy endokannabinoidów to składniki wytwarzane przez nasz organizm, których funkcją jest synteza i rozkład kannabinoidów. Są nierozerwalnie związane z układem endokannabinoidowym, oferują ogromny potencjał terapeutyczny i poszerzają naszą wiedzę o kannabidiolu (CBD) i jego działaniu.

Jednak, prawdopodobnie ze względu na pewną złożoność, enzymy endokannabinoidowe zwykle nie otrzymują całej uwagi, na jaką zasługują. Jeśli odważysz się uczyć, dziś na blogu Cannactiva opowiemy Ci więcej o enzymach odpowiedzialnych za metabolizm endokannabinoidów w naszym organizmie. Poznasz działanie fitokannabinoidów, takich jak CBD i THC, na te enzymy oraz ich potencjał terapeutyczny. Przygotuj się na ten wpis o nauce o kannabinoidach z odrobiną suszu konopnego CBD. Zaczynamy!

Wprowadzenie do enzymów kannabinoidowych

Czym są enzymy endokannabinoidowe?

Enzymy endokannabinoidów odgrywają kluczową rolę w syntezie i rozkładzie endokannabinoidów, czyli kannabinoidów naturalnie wytwarzanych przez nasz organizm.

Enzymy endokannabinoidowe odpowiadają za produkcję i regulację endokannabinoidów, czyli kannabinoidów, które wytwarza nasz organizm.

Enzym to wyspecjalizowane białko, które pełni jakąś funkcję, które coś robi. W tym przypadku enzymy endokannabinoidowe odpowiadają za syntezę i przekształcanie endokannabinoidów.

Endokannabinoidy w naszym organizmie są wytwarzane przez enzymy endokannabinoidowe.

Enzymy kannabinoidowe uczestniczą w procesach biochemicznych, które przekształcają substancje prekursorowe w aktywne endokannabinoidy, a także odpowiadają za rozkład tych związków, aby ich działanie się zakończyło. W ten sposób enzymy endokannabinoidowe odpowiadają za produkcję i regulację endokannabinoidów.

Różnice między enzymami endokannabinoidowymi a enzymami kannabinoidowymi

Nie należy mylić tych enzymów z tymi, które znajdują się w roślinie konopi i odpowiadają za biosyntezę fitokannabinoidów. Enzymy endokannabinoidów, o których mówimy dzisiaj, są wytwarzane i znajdują się w naszym organizmie, a nie w roślinie konopi.

Jak działają enzymy endokannabinoidowe?

Zacznijmy od początku: od endokannabinoidów. Endokannabinoidy to kannabinoidy wytwarzane przez organizm człowieka, które wiążą się z receptorami układu endokannabinoidowego, zwanymi receptorami kannabinoidowymi, jakie mamy w naszym organizmie [1]. Receptor CB1 znajduje się w mózgu, podczas gdy receptor CB2 jest związany głównie z układem odpornościowym [1-4].

Endokannabinoidy znaleziono w wielu organizmach, a najwyraźniej receptory endokannabinoidowe powstały około 500 milionów lat temu [5, 6]. Co zaskakujące, stwierdzono, że bezkręgowce również posiadają receptory endokannabinoidowe i wytwarzają endokannabinoidy [7]. Warto wiedzieć, że ludzie dzielą wspólnego przodka z bezkręgowcami sprzed około 600 milionów lat! Oprócz zwierząt kręgowych wygląda na to, że dzielimy receptory kannabinoidowe także ze zwierzętami bezkręgowymi.

Jak wspomniano we wcześniejszych tekstach, endokannabinoidy odgrywają ważną rolę w takich funkcjach jak neurotransmisja [1, 8], regulacja apetytu i stresu, funkcje metaboliczne i układu odpornościowego [9], a także w wielu innych. Dwa najbardziej znane endokannabinoidy to anandamid i 2-AG (2-arachidonoiloglicerol) [10].

Enzymy endokannabinoidowe działają, pełniąc dwie główne role: syntezę, „aktywację” i rozkład, czyli „inaktywację” endokannabinoidów organizmu.

Jeśli chodzi o syntezę, te enzymy katalizują określone reakcje chemiczne, które przekształcają prekursory w „aktywne endokannabinoidy”, gotowe do wiązania się z receptorami kannabinoidowymi w organizmie.

Jeśli chodzi o rozkład, enzymy endokannabinoidowe odpowiadają za rozkładanie endokannabinoidów, gdy spełnią już swoją funkcję, lub po to, aby ta funkcja się zakończyła. W tym celu katalizują reakcje, które przekształcają endokannabinoidy w inne produkty, co pozwala na precyzyjną regulację poziomów endokannabinoidów w organizmie.

Temat jest dość złożony, ponieważ według mojego przeglądu literatury wciąż jest wiele niewiadomych dotyczących tego, jak działają te enzymy, co dokładnie wytwarzają i czy mogłyby oddziaływać z innymi, jeszcze nieznanymi lub niezbadanymi związkami [10].

Ile jest enzymów kannabinoidowych?

Wygląda na to, że z metabolizmem endokannabinoidowym związanych jest pięć (5) enzymów [10]:

• NAPE-PLD (fosfolipaza D selektywna dla N-acylofosfatydyloetanoloaminy)
• DAGL α i β (lipazy diacyloglicerolu)
• FAAH (fatty acid amide hydrolase, co po polsku powinno brzmieć mniej więcej: hydrolaza amidów kwasów tłuszczowych)
• MAGL (lipaza monoacyloglicerolu)

Endokannabinoidy i ich enzymy

Jak wspomniano, anandamid jest jednym z najbardziej znanych endokannabinoidów. Działają na niego enzymy NAPE-PLD i FAAH.

Drugim znanym endokannabinoidem jest 2-AG (2-arachidonoiloglicerol), a fizjologiczne poziomy 2-AG są wyższe niż poziomy anandamidu [13]. Na 2-AG działają enzymy DAGL α i β oraz MAGL [10, 14].

Rodzaje enzymów endokannabinoidowych

FAAH (Fatty Acid Amide Hydrolase)

Enzym FAAH to białko związane z błoną komórek, którego główną znaną funkcją jest rozkładanie anandamidu.

Stwierdzono go w mózgu i wątrobie myszy, a u świń wykryto go w mózgu [15]. U ludzi FAAH występuje w mózgu, wątrobie, a także w łożysku, wraz z receptorem CB1. Sugeruje to, że ludzkie łożysko reaguje na cząsteczki wiążące się z tymi receptorami [16]. Dlatego enzym FAAH może odgrywać kluczową rolę w kontroli poziomów anandamidu i w przebiegu ciąży. Nie wiadomo jednak jeszcze, co się dzieje przy wysokich poziomach anandamidu lub poziomach innych kannabinoidów, które mogą wiązać się z receptorami CB1 w łożysku [16].

Fitokannabinoidy THC, CBD i CBN hamują aktywność enzymu FAAH [15], co mogłoby mieć implikacje terapeutyczne. Hamując FAAH, fitokannabinoidy mogłyby zwiększać poziomy endokannabinoidów, takich jak anandamid, w organizmie, a także ich działanie. Wzrost endokannabinoidów mógłby wpływać na odczuwanie bólu, stan zapalny, nastrój i apetyt. Stanowi to podstawę do dalszych badań nad potencjalnym zastosowaniem terapeutycznym tych fitokannabinoidów w leczeniu różnych schorzeń.

Inną ciekawostką dotyczącą FAAH jest to, że geny kodujące ją u ludzi i myszy są bardzo podobne [17], a także mają wiele egzonów i intronów, o czym była mowa we wcześniejszym tekście.

Zobacz artykuł o CBG

MAGL (Monoacylglycerol Lipase)

Enzym MAGL katalizuje hydrolizę glicerolu do kwasów tłuszczowych, a w układzie endokannabinoidowym odpowiada za rozkład 2-AG (2-arachidonoiloglicerolu). Występuje w mózgu i innych tkankach obwodowych, takich jak nerki, jajniki, jądra i serce [18].

Enzym ten wiąże się ze schorzeniami takimi jak ból, stan zapalny, degeneracja neuronów oraz chorobami takimi jak choroba Parkinsona czy choroba Alzheimera. Ponadto podwyższone poziomy tego enzymu stwierdzono w rakach piersi, jajnika i w czerniaku [19].

DAGL α i β (lipazy diacyloglicerolu)

Enzymy DAGL α i β (alfa i beta) rozkładają diacyloglicerol do 2-AG, czyli endokannabinoidu o największym powinowactwie do receptorów CB1 i CB2. .

Enzym ten jest związany z regulacją podczas rozwoju embrionalnego i jest wymagany do powstawania neuronów w mózgu. Ponadto jest związany ze szlakiem metabolicznym powiązanym z degeneracją neuronów w chorobie Parkinsona [20].

Możliwe implikacje terapeutyczne enzymów endokannabinoidowych

Enzymy endokannabinoidowe odgrywają kluczową rolę w układzie endokannabinoidowym organizmu człowieka.

Hamowanie tych enzymów endokannabinoidów może mieć istotne implikacje terapeutyczne i potencjalne zastosowania lecznicze w opracowywaniu leków o nowych celach farmakologicznych.

Dwa kluczowe enzymy, FAAH i MAGL, odgrywają wyraźną rolę i są najlepiej zbadane.

Hamowanie enzymu MAGL powoduje, że endokannabinoid 2-AG nie ulega rozkładowi, a zatem jego poziomy rosną. Ten endokannabinoid może wiązać się z receptorami CB1 i CB2, co prowadzi do zmniejszenia bólu [13].

Z kolei hamowanie enzymu FAAH zwiększa poziomy anandamidu w mózgu, co również skutkuje działaniem przeciwbólowym zależnym od receptora CB1, a także działaniem przeciwlękowym i przeciwdepresyjnym [21]. Hamowanie obu enzymów, FAAH i MAGL, zwiększa poziomy zarówno anandamidu, jak i 2-AG w mózgu, co daje efekt podobny do bezpośredniej aktywacji receptora CB1 substancjami o powinowactwie do tych receptorów (zwanymi agonistami) [21].

Hamowanie enzymów endokannabinoidowych może mieć możliwe zastosowania terapeutyczne

Hamowanie tych enzymów może kontrolować sygnały w układzie endokannabinoidowym, co może skutkować możliwościami terapeutycznymi. Na przykład hamowanie enzymu FAAH może wywoływać działanie przeciwbólowe, przeciwlękowe, przeciwdepresyjne, wywoływać sen i zmniejszać stan zapalny. Efekty te występują bez działań niepożądanych, takich jak przyrost masy ciała czy zaburzenia poznawcze. Dlatego hamowanie FAAH mogłoby być strategią wywoływania właściwości receptora CB1 bez wielu skutków ubocznych, które obserwowano przy bezpośrednich agonistach tego receptora [22].

Jaka jest przyszłość enzymów kannabinoidowych?

W miarę pogłębiania się wiedzy o tych enzymach i ich interakcji z fitokannabinoidami i endokannabinoidami otwierają się nowe perspektywy w zakresie możliwych zastosowań terapeutycznych.

Hamowanie tych enzymów endokannabinoidowych niesie obietnice terapeutyczne, a ponieważ fitokannabinoidy wytwarzane przez roślinę Cannabis sativa hamują niektóre z tych enzymów, otwierają się nowe możliwości medyczne.

Mamy nadzieję, że ten artykuł otworzył Ci drzwi do wiedzy o fascynującej dziedzinie badań, jaką są konopie i ich działanie. Do następnego razu!

Bibliografia

1. Iversen, L., Cannabis and the brain. Brain, 2003. 126(6): p. 1252-1270.
2. Matsuda, L.A., et al., Structure of a cannabinoid receptor and functional expression of the cloned cDNA. Nature, 1990. 346(6284): p. 561-564.
3. Munro, S., K.L. Thomas, and M. Abu-Shaar, Molecular characterization of a peripheral receptor for cannabinoids. 1993.
4. Pertwee, R.G., Pharmacology of cannabinoid receptor ligands. Current medicinal chemistry, 1999. 6(8): p. 635-664.
5. Salzet, M., et al., Comparative biology of the endocannabinoid system. European Journal of Biochemistry, 2000. 267(16): p. 4917-4927.
6. McPartland, J.M., et al., Evolutionary origins of the endocannabinoid system. Gene, 2006. 370: p. 64-74.
7. Salzet, M. and G. Stefano, The endocannabinoid system in invertebrates. Prostaglandins, Leukotrienes and Essential Fatty Acids (Plefa), 2002. 66(2-3): p. 353-361.
8. Miller, L.L. and R.J. Branconnier, Cannabis: Effects on memory and the cholinergic limbic system. Psychological Bulletin, 1983. 93(3): p. 441.
9. Szaflarski, J.P. and E.M. Bebin, Cannabis, cannabidiol, and epilepsy—from receptors to clinical response. Epilepsy & Behavior, 2014. 41: p. 277-282.
10. Di Marzo, V. and F. Piscitelli, The endocannabinoid system and its modulation by phytocannabinoids. Neurotherapeutics, 2015. 12: p. 692-698.
11. Rog, D.J., Cannabis-based medicines in multiple sclerosis–a review of clinical studies. Immunobiology, 2010. 215(8): p. 658-672.
12. Reggio, P.H., Endocannabinoid binding to the cannabinoid receptors: what is known and what remains unknown. Current medicinal chemistry, 2010. 17(14): p. 1468-1486.
13. Gil-Ordóñez, A., et al., Monoacylglycerol lipase (MAGL) as a promising therapeutic target. Biochemical pharmacology, 2018. 157: p. 18-32.
14. Ligresti, A., M.G. Cascio, and V.D. Marzo, Endocannabinoid metabolic pathways and enzymes. Current Drug Targets-CNS & Neurological Disorders, 2005. 4(6): p. 615-623.
15. Deutsch, D., N. Ueda, and S. Yamamoto, The fatty acid amide hydrolase (FAAH). Prostaglandins, Leukotrienes and Essential Fatty Acids (PLEFA), 2002. 66(2-3): p. 201-210.
16. Park, B., et al., Identification of the CB1 cannabinoid receptor and fatty acid amide hydrolase (FAAH) in the human placenta. Placenta, 2003. 24(5): p. 473-478.
17. Basavarajappa, B.S., Critical enzymes involved in endocannabinoid metabolism. Protein and peptide letters, 2007. 14(3): p. 237-246.
18. Fowler, C.J., Monoacylglycerol lipase–a target for drug development? British journal of pharmacology, 2012. 166(5): p. 1568-1585.
19. Jha, V., et al., Discovery of monoacylglycerol lipase (MAGL) inhibitors based on a pharmacophore-guided virtual screening study. Molecules, 2020. 26(1): p. 78.
20. Reisenberg, M., et al., The diacylglycerol lipases: structure, regulation and roles in and beyond endocannabinoid signalling. Philosophical Transactions of the Royal Society B: Biological Sciences, 2012. 367(1607): p. 3264-3275.
21. Marrs, W.R., et al., The serine hydrolase ABHD6 controls the accumulation and efficacy of 2-AG at cannabinoid receptors. Nature neuroscience, 2010. 13(8): p. 951-957.

Ahn, K., D.S. Johnson, and B.F. Cravatt, Fatty acid amide hydrolase as a potential therapeutic target for the treatment of pain and CNS disorders. Expert opinion on drug discovery, 2009. 4(7): p. 763-784.