Enzimas endocanabinoides: o que são e o seu potencial terapêutico

As enzimas endocanabinoides são componentes que o nosso corpo produz com a função de sintetizar e degradar os canabinoides. Estão intrinsecamente relacionadas com o sistema endocanabinoide, oferecem um enorme potencial terapêutico e alargam o nosso conhecimento sobre o canabidiol (CBD) e os seus efeitos.

No entanto, provavelmente por apresentarem alguma complexidade, as enzimas endocanabinoides não costumam receber toda a atenção que merecem. Se te atreves a aprender, hoje no blogue da Cannactiva contamos-te mais sobre as enzimas responsáveis pelo metabolismo dos endocanabinoides no nosso corpo. Vais descobrir os efeitos dos fitocanabinoides, como o CBD e o THC, sobre estas enzimas e o seu potencial terapêutico. Prepara-te para este artigo de ciência canabinoide com umas flores de CBD. Vamos a isso!

Introdução às enzimas canabinoides

O que são as enzimas endocanabinoides?

As enzimas endocanabinoides desempenham um papel crucial na síntese e degradação dos endocanabinoides, que são os canabinoides produzidos naturalmente pelo nosso corpo.

As enzimas endocanabinoides são responsáveis pela produção e regulação dos endocanabinoides, que são os canabinoides que o nosso corpo produz.

Uma enzima é uma proteína especializada que cumpre uma função, que faz alguma coisa. Neste caso, as enzimas endocanabinoides são responsáveis por sintetizar e transformar os endocanabinoides.

Os endocanabinoides do nosso corpo são produzidos pelas enzimas endocanabinoides.

As enzimas canabinoides participam em processos bioquímicos que convertem as substâncias precursoras em endocanabinoides ativos, e também se encarregam da degradação destes compostos, para que o seu efeito termine. Desse modo, as enzimas endocanabinoides são responsáveis pela produção e regulação dos endocanabinoides.

Diferenças entre enzimas endocanabinoides e enzimas canabinoides

Não se devem confundir estas enzimas com as que se encontram na planta da canábis e que se encarregam da biossíntese de fitocanabinoides. As enzimas endocanabinoides de que falamos hoje são produzidas e encontram-se no nosso corpo, não na planta da canábis.

Como funcionam as enzimas endocanabinoides?

Bem, comecemos pelo princípio: pelos endocanabinoides. Os endocanabinoides são canabinoides produzidos pelo corpo humano que se ligam aos recetores do sistema endocanabinoide, chamados recetores canabinoides, que temos dentro do nosso organismo [1]. O recetor CB1 encontra-se no cérebro, enquanto o recetor CB2 está associado principalmente ao sistema imunitário [1-4].

Os endocanabinoides foram encontrados em vários organismos e, aparentemente, os recetores endocanabinoides surgiram há cerca de 500 milhões de anos [5, 6]. Surpreendentemente, descobriu-se que os organismos invertebrados também possuem recetores endocanabinoides e produzem endocanabinoides [7]. É interessante saber que nós, humanos, partilhamos um antepassado com os invertebrados de há cerca de 600 milhões de anos! Além dos animais vertebrados, parece que também partilhamos os recetores canabinoides com animais invertebrados.

Como foi referido em textos anteriores, os endocanabinoides desempenham um papel importante em funções como a neurotransmissão [1, 8], a regulação do apetite e do stress, funções metabólicas e do sistema imunitário [9], entre muitíssimas outras. Os dois endocanabinoides mais conhecidos são a anandamida e o 2-AG (2-araquidonilglicerol) [10].

As enzimas endocanabinoides funcionam desempenhando dois papéis principais: a síntese ou «ativação» e a degradação ou «inativação» dos endocanabinoides do corpo.

Quanto à síntese, estas enzimas catalisam reações químicas específicas que convertem os precursores em «endocanabinoides ativos», prontos para se ligarem aos recetores canabinoides no corpo.

Quanto à degradação, as enzimas endocanabinoides encarregam-se de decompor os endocanabinoides depois de terem cumprido a sua função, ou para que esta termine. Para isso, catalisam reações que convertem os endocanabinoides noutros produtos, o que permite uma regulação precisa dos níveis de endocanabinoides no corpo.

Este tema é bastante complexo, já que, segundo o meu resumo da literatura, ainda há muitas incógnitas sobre como atuam estas enzimas, o que produzem exatamente e se poderiam interagir com outros compostos ainda não conhecidos ou estudados [10].

Quantas enzimas canabinoides existem?

Ao que parece, há cinco (5) enzimas relacionadas com o metabolismo endocanabinoide [10]:

• NAPE-PLD (fosfolipase D seletiva de N-acilfosfatidiletanolamina)
• DAGL α e β (diacilglicerol lipases)
• FAAH (fatty acid amide hydrolase, que em português deve ser algo como hidrolase de amidas de ácidos gordos)
• MAGL (lipase de monoacilglicerol)

Os endocanabinoides e as suas enzimas

Como te dizia, a anandamida é um dos endocanabinoides mais conhecidos. Sobre ela atuam as enzimas NAPE-PLD e a FAAH.

O outro endocanabinoide conhecido é o 2-AG (2-araquidonilglicerol), e os níveis fisiológicos do 2-AG são mais altos do que os da anandamida [13]. Sobre o 2-AG atuam as enzimas DAGL α e β e a MAGL [10, 14].

Tipos de enzimas endocanabinoides

FAAH (Fatty Acid Amide Hydrolase)

A enzima FAAH é uma proteína ligada à membrana das células cuja principal função conhecida é a de degradar a anandamida.

Foi encontrada no cérebro e no fígado de ratinhos, enquanto em porcos foi detetada no cérebro [15]. Nos seres humanos, a FAAH encontra-se no cérebro, no fígado e também na placenta, juntamente com o recetor CB1. Isto sugere que a placenta humana responde a moléculas que se ligam a estes recetores [16]. Por conseguinte, a enzima FAAH pode desempenhar um papel crítico no controlo dos níveis de anandamida e no desfecho da gravidez. No entanto, ainda não se sabe o que acontece com níveis altos de anandamida ou com níveis de outros canabinoides que se possam ligar aos recetores CB1 na placenta [16].

Os fitocanabinoides THC, CBD e CBN inibem a atividade da enzima FAAH [15], o que poderia ter implicações terapêuticas. Ao inibir a FAAH, os fitocanabinoides poderiam aumentar os níveis de endocanabinoides, como a anandamida, no corpo, bem como os seus efeitos. O aumento dos endocanabinoides poderia ter efeitos sobre a sensação de dor, a inflamação, o humor e o apetite. Isto fornece uma base para investigações adicionais sobre o potencial uso terapêutico destes fitocanabinoides no tratamento de diversas patologias.

Outro dado curioso sobre a FAAH é que os genes que a codificam em humanos e ratinhos são muito semelhantes [17], e também têm muitos exões e intrões, de que te falei num texto anterior.

Ver o artigo sobre o CBG

MAGL (Monoacylglycerol Lipase)

A enzima MAGL catalisa a hidrólise de monoacilgliceróis em glicerol e ácidos gordos e, no sistema endocanabinoide, encarrega-se da degradação do 2-AG (2-araquidonilglicerol). Encontra-se no cérebro e noutros tecidos periféricos, como rins, ovários, testículos e coração [18].

Esta enzima tem sido associada a afeções como a dor, a inflamação, a degeneração neuronal e doenças como o Parkinson ou o Alzheimer. Além disso, foram encontrados níveis elevados desta enzima em cancros da mama, do ovário e no melanoma [19].

DAGL α e β (diacilglicerol lipases)

As enzimas DAGL α e β (alfa e beta) decompõem o diacilglicerol em 2-AG, que é o endocanabinoide mais abundante e um agonista completo dos recetores CB1 e CB2.

Esta enzima está relacionada com a regulação durante o desenvolvimento embrionário e é necessária para a geração de neurónios no cérebro. Além disso, está relacionada com uma via metabólica ligada à degeneração neuronal na doença de Parkinson [20].

Possíveis implicações terapêuticas das enzimas endocanabinoides

As enzimas endocanabinoides desempenham um papel crucial no sistema endocanabinoide do corpo humano.

A inibição destas enzimas endocanabinoides pode ter importantes implicações terapêuticas e potenciais usos medicinais para o desenvolvimento de medicamentos com novos alvos farmacológicos.

Duas enzimas-chave, a FAAH e a MAGL, desempenham um papel destacado e são as mais estudadas.

A inibição da enzima MAGL faz com que o endocanabinoide 2-AG não seja degradado e que, por isso, os seus níveis aumentem. Este endocanabinoide tem capacidade para se ligar aos recetores CB1 e CB2, o que conduz à diminuição da dor [13].

Por outro lado, a inibição da enzima FAAH aumenta os níveis de anandamida no cérebro, o que também resulta em efeitos analgésicos mediados pelo recetor CB1, além de efeitos ansiolíticos e antidepressivos [21]. A inibição de ambas as enzimas, FAAH e MAGL, aumenta os níveis tanto de anandamida como de 2-AG no cérebro, o que produz um efeito semelhante ao da ativação direta do recetor CB1 com substâncias afins a estes recetores (chamadas agonistas) [21].

A inibição das enzimas endocanabinoides pode ter possíveis usos terapêuticos

A inibição destas enzimas pode controlar os sinais no sistema endocanabinoide, o que pode resultar em possibilidades terapêuticas. Por exemplo, a inibição da enzima FAAH pode produzir efeitos analgésicos, ansiolíticos e antidepressivos, induzir o sono e reduzir a inflamação. Estes efeitos ocorrem sem consequências adversas como o aumento de peso ou alterações cognitivas. Por conseguinte, a inibição da FAAH poderia ser uma estratégia para induzir as propriedades do recetor CB1 sem muitos dos efeitos secundários que se observaram com agonistas diretos do recetor [22].

Qual é o futuro das enzimas canabinoides?

À medida que se aprofunda a compreensão destas enzimas e da sua interação com os fitocanabinoides e endocanabinoides, abrem-se novas perspetivas em termos de possíveis aplicações terapêuticas.

A inibição destas enzimas endocanabinoides oferece promessas terapêuticas e, uma vez que os fitocanabinoides produzidos pela planta Cannabis sativa inibem algumas destas enzimas, abrem-se novas possibilidades médicas.

Espero que este artigo te tenha aberto uma porta de conhecimento sobre este fascinante campo de estudo que é a canábis e os seus efeitos. Até à próxima!