Enzimi endocannabinoidi: cosa sono e il loro potenziale terapeutico

Gli enzimi endocannabinoidi sono componenti prodotti dal nostro corpo con la funzione di sintetizzare e degradare i cannabinoidi. Sono intrinsecamente legati al sistema endocannabinoide, offrono un enorme potenziale terapeutico e ampliano le nostre conoscenze sul cannabidiolo (CBD) e sui suoi effetti.

Tuttavia, probabilmente a causa della loro complessità, gli enzimi endocannabinoidi spesso non ricevono tutta l'attenzione che meritano. Se hai voglia di imparare, oggi sul blog di Cannactiva ti raccontiamo di più sugli enzimi responsabili del metabolismo degli endocannabinoidi nel nostro corpo. Scoprirai gli effetti dei fitocannabinoidi, come il CBD e il THC, su questi enzimi e il loro potenziale terapeutico. Preparati a questo post di scienza dei cannabinoidi con un po' di cannabis light. Iniziamo!

Introduzione agli enzimi cannabinoidi

Cosa sono gli enzimi endocannabinoidi?

Gli enzimi endocannabinoidi svolgono un ruolo cruciale nella sintesi e nella degradazione degli endocannabinoidi, che sono i cannabinoidi prodotti naturalmente dal nostro organismo.

Gli enzimi endocannabinoidi sono responsabili della produzione e della regolazione degli endocannabinoidi, i cannabinoidi prodotti dall'organismo.

Un enzima è una proteina specializzata che svolge una funzione, che fa qualcosa. In questo caso, gli enzimi endocannabinoidi sono responsabili della sintesi e della trasformazione degli endocannabinoidi.

Gli endocannabinoidi del nostro corpo sono prodotti dagli enzimi endocannabinoidi.

Gli enzimi cannabinoidi partecipano a processi biochimici che convertono le sostanze precursori in endocannabinoidi attivi e si occupano anche della degradazione di questi composti, affinché il loro effetto termini. In questo modo, gli enzimi endocannabinoidi sono responsabili della produzione e della regolazione degli endocannabinoidi.

Differenze tra enzimi endocannabinoidi ed enzimi cannabinoidi

Questi enzimi non vanno confusi con quelli presenti nella pianta di cannabis, che si occupano della biosintesi dei fitocannabinoidi. Gli enzimi endocannabinoidi di cui parliamo oggi sono prodotti e si trovano nel nostro corpo, non nella pianta di cannabis.

Come funzionano gli enzimi endocannabinoidi?

Bene, cominciamo dall'inizio: dagli endocannabinoidi. Gli endocannabinoidi sono cannabinoidi prodotti dal corpo umano che si legano ai recettori del sistema endocannabinoide, chiamati recettori dei cannabinoidi, che abbiamo all'interno del nostro organismo [1]. Il recettore CB1 si trova nel cervello, mentre il recettore CB2 è associato principalmente al sistema immunitario [1-4].

Gli endocannabinoidi sono stati trovati in vari organismi e, a quanto pare, i recettori endocannabinoidi hanno avuto origine circa 500 milioni di anni fa [5, 6]. Sorprendentemente, si è scoperto che anche gli organismi invertebrati possiedono recettori endocannabinoidi e producono endocannabinoidi [7]. È interessante sapere che noi esseri umani condividiamo un antenato con gli invertebrati, vissuto circa 600 milioni di anni fa! Oltre che con gli animali vertebrati, sembra che condividiamo i recettori dei cannabinoidi anche con gli animali invertebrati.

Come già accennato in articoli precedenti, gli endocannabinoidi svolgono un ruolo importante in funzioni come la neurotrasmissione [1, 8], la regolazione dell'appetito e dello stress, le funzioni metaboliche e del sistema immunitario [9], tra moltissime altre. I due endocannabinoidi più noti sono l'anandamide e il 2-AG (2-arachidonilglicerolo) [10].

Gli enzimi endocannabinoidi funzionano svolgendo due ruoli principali: la sintesi o «attivazione» e la degradazione o «inattivazione» degli endocannabinoidi dell'organismo.

Per quanto riguarda la sintesi, questi enzimi catalizzano reazioni chimiche specifiche che convertono i precursori in «endocannabinoidi attivi», pronti a legarsi ai recettori dei cannabinoidi nel corpo.

Per quanto riguarda la degradazione, gli enzimi endocannabinoidi si occupano di scomporre gli endocannabinoidi una volta che hanno svolto la loro funzione, o affinché questa termini. A tal fine, catalizzano reazioni che convertono gli endocannabinoidi in altri prodotti, consentendo una regolazione precisa dei livelli di endocannabinoidi nell'organismo.

L'argomento è piuttosto complesso perché, secondo la mia sintesi della letteratura, ci sono ancora molte incognite su come agiscono questi enzimi, su cosa producono esattamente e se potrebbero interagire con altri composti non ancora conosciuti o studiati [10].

Quanti enzimi cannabinoidi esistono?

Sembrano esserci cinque (5) enzimi coinvolti nel metabolismo degli endocannabinoidi [10]:

• NAPE-PLD (fosfolipasi D selettiva per la N-acilfosfatidiletanolammina)
• DAGL α e β (lipasi del diacilglicerolo)
• FAAH (fatty acid amide hydrolase, che in italiano dovrebbe essere qualcosa come idrolasi delle ammidi degli acidi grassi)
• MAGL (monoacilglicerolo lipasi)

Endocannabinoidi e loro enzimi

Come dicevo, l'anandamide è uno degli endocannabinoidi più noti. Su di essa agiscono gli enzimi NAPE-PLD e FAAH.

L'altro endocannabinoide noto è il 2-AG (2-arachidonilglicerolo), e i livelli fisiologici di 2-AG sono superiori a quelli dell'anandamide [13]. Gli enzimi DAGL α e β e MAGL agiscono sul 2-AG [10, 14].

Tipi di enzimi endocannabinoidi

FAAH (idrolasi delle ammidi degli acidi grassi)

L'enzima FAAH è una proteina legata alla membrana cellulare la cui principale funzione nota è la degradazione dell'anandamide.

È stato trovato nel cervello e nel fegato dei topi, mentre nei maiali è stato rilevato nel cervello [15]. Nell'uomo, la FAAH si trova nel cervello, nel fegato e anche nella placenta, insieme al recettore CB1. Ciò suggerisce che la placenta umana risponde a molecole che si legano a questi recettori [16]. Pertanto, l'enzima FAAH può svolgere un ruolo critico nel controllo dei livelli di anandamide e nell'esito della gravidanza. Tuttavia, non si sa ancora cosa succeda con livelli elevati di anandamide o con livelli di altri cannabinoidi che possono legarsi ai recettori CB1 nella placenta [16].

I fitocannabinoidi THC, CBD e CBN inibiscono l'attività dell'enzima FAAH [15], il che potrebbe avere implicazioni terapeutiche. Inibendo la FAAH, i fitocannabinoidi potrebbero aumentare i livelli di endocannabinoidi, come l'anandamide, nell'organismo, così come i loro effetti. L'aumento degli endocannabinoidi potrebbe avere effetti sulla sensazione di dolore, sull'infiammazione, sull'umore e sull'appetito. Ciò fornisce una base per ulteriori ricerche sul potenziale uso terapeutico di questi fitocannabinoidi nel trattamento di diverse condizioni mediche.

Un'altra curiosità sulla FAAH è che i geni che la codificano nell'uomo e nel topo sono molto simili [17] e hanno anche molti esoni e introni, di cui ti ho parlato in un articolo precedente.

Leggi l'articolo sul CBG

MAGL (monoacilglicerolo lipasi)

L'enzima MAGL catalizza l'idrolisi dei monoacilgliceroli in glicerolo e acidi grassi e, nel sistema endocannabinoide, si occupa della degradazione del 2-AG (2-arachidonilglicerolo). Si trova nel cervello e in altri tessuti periferici, come reni, ovaie, testicoli e cuore [18].

Questo enzima è stato associato a condizioni come il dolore, l'infiammazione, la degenerazione neuronale e malattie come il Parkinson o l'Alzheimer. Inoltre, sono stati riscontrati livelli elevati di questo enzima nei tumori al seno, alle ovaie e nel melanoma [19].

DAGL α e β (lipasi del diacilglicerolo)

Gli enzimi DAGL α e β (alfa e beta) scompongono il diacilglicerolo in 2-AG, che è l'endocannabinoide più abbondante e un agonista completo dei recettori CB1 e CB2.

Questo enzima è coinvolto nella regolazione durante lo sviluppo embrionale ed è necessario per la generazione dei neuroni nel cervello. Inoltre, è correlato a una via metabolica legata alla degenerazione neuronale nel morbo di Parkinson [20].

Possibili implicazioni terapeutiche degli enzimi endocannabinoidi

Gli enzimi endocannabinoidi svolgono un ruolo cruciale nel sistema endocannabinoide del corpo umano.

L'inibizione di questi enzimi endocannabinoidi può avere importanti implicazioni terapeutiche e potenziali usi medicinali per lo sviluppo di farmaci con nuovi bersagli farmacologici.

Due enzimi chiave, FAAH e MAGL, svolgono un ruolo di primo piano e sono i più studiati.

L'inibizione dell'enzima MAGL comporta la mancata degradazione dell'endocannabinoide 2-AG e quindi un aumento dei livelli. Questo endocannabinoide ha la capacità di legarsi ai recettori CB1 e CB2, determinando una diminuzione del dolore [13].

D'altra parte, l'inibizione dell'enzima FAAH aumenta i livelli di anandamide nel cervello, con conseguenti effetti analgesici mediati dal recettore CB1, oltre a effetti ansiolitici e antidepressivi [21]. L'inibizione di entrambi gli enzimi, FAAH e MAGL, aumenta i livelli sia di anandamide sia di 2-AG nel cervello, producendo un effetto simile a quello che si ottiene quando si attiva direttamente il recettore CB1 con sostanze affini a questi recettori (chiamate agonisti) [21].

L'inibizione degli enzimi endocannabinoidi può avere potenziali usi terapeutici

L'inibizione di questi enzimi può controllare i segnali del sistema endocannabinoide, con conseguenti possibilità terapeutiche. Ad esempio, l'inibizione dell'enzima FAAH può produrre effetti analgesici, ansiolitici, antidepressivi, indurre il sonno e ridurre l'infiammazione. Questi effetti si manifestano senza conseguenze avverse come l'aumento di peso o alterazioni cognitive. Pertanto, l'inibizione della FAAH potrebbe essere una strategia per indurre le proprietà del recettore CB1 senza molti degli effetti collaterali osservati con gli agonisti diretti del recettore [22].

Qual è il futuro degli enzimi cannabinoidi?

Man mano che si approfondisce la conoscenza di questi enzimi e della loro interazione con i fitocannabinoidi e gli endocannabinoidi, si aprono nuove prospettive in termini di possibili applicazioni terapeutiche.

L'inibizione di questi enzimi endocannabinoidi offre promesse terapeutiche e, poiché i fitocannabinoidi prodotti dalla pianta di Cannabis sativa inibiscono alcuni di questi enzimi, si aprono nuove possibilità mediche.

Spero che questo articolo ti abbia aperto una porta di conoscenza su questo affascinante campo di studio che è la cannabis e i suoi effetti. Alla prossima!

Bibliografia

1. Iversen, L., Cannabis and the brain. Brain, 2003. 126(6): p. 1252-1270.
2. Matsuda, L.A., et al., Structure of a cannabinoid receptor and functional expression of the cloned cDNA. Nature, 1990. 346(6284): p. 561-564.
3. Munro, S., K.L. Thomas, and M. Abu-Shaar, Molecular characterization of a peripheral receptor for cannabinoids. 1993.
4. Pertwee, R.G., Pharmacology of cannabinoid receptor ligands. Current medicinal chemistry, 1999. 6(8): p. 635-664.
5. Salzet, M., et al., Comparative biology of the endocannabinoid system. European Journal of Biochemistry, 2000. 267(16): p. 4917-4927.
6. McPartland, J.M., et al., Evolutionary origins of the endocannabinoid system. Gene, 2006. 370: p. 64-74.
7. Salzet, M. and G. Stefano, The endocannabinoid system in invertebrates. Prostaglandins, Leukotrienes and Essential Fatty Acids (Plefa), 2002. 66(2-3): p. 353-361.
8. Miller, L.L. and R.J. Branconnier, Cannabis: Effects on memory and the cholinergic limbic system. Psychological Bulletin, 1983. 93(3): p. 441.
9. Szaflarski, J.P. and E.M. Bebin, Cannabis, cannabidiol, and epilepsy—from receptors to clinical response. Epilepsy & Behavior, 2014. 41: p. 277-282.
10. Di Marzo, V. and F. Piscitelli, The endocannabinoid system and its modulation by phytocannabinoids. Neurotherapeutics, 2015. 12: p. 692-698.
11. Rog, D.J., Cannabis-based medicines in multiple sclerosis–a review of clinical studies. Immunobiology, 2010. 215(8): p. 658-672.
12. Reggio, P.H., Endocannabinoid binding to the cannabinoid receptors: what is known and what remains unknown. Current medicinal chemistry, 2010. 17(14): p. 1468-1486.
13. Gil-Ordóñez, A., et al., Monoacylglycerol lipase (MAGL) as a promising therapeutic target. Biochemical pharmacology, 2018. 157: p. 18-32.
14. Ligresti, A., M.G. Cascio, and V. Di Marzo, Endocannabinoid metabolic pathways and enzymes. Current Drug Targets-CNS & Neurological Disorders, 2005. 4(6): p. 615-623.
15. Deutsch, D., N. Ueda, and S. Yamamoto, The fatty acid amide hydrolase (FAAH). Prostaglandins, Leukotrienes and Essential Fatty Acids (PLEFA), 2002. 66(2-3): p. 201-210.
16. Park, B., et al., Identification of the CB1 cannabinoid receptor and fatty acid amide hydrolase (FAAH) in the human placenta. Placenta, 2003. 24(5): p. 473-478.
17. Basavarajappa, B.S., Critical enzymes involved in endocannabinoid metabolism. Protein and peptide letters, 2007. 14(3): p. 237-246.
18. Fowler, C.J., Monoacylglycerol lipase–a target for drug development? British journal of pharmacology, 2012. 166(5): p. 1568-1585.
19. Jha, V., et al., Discovery of monoacylglycerol lipase (MAGL) inhibitors based on a pharmacophore-guided virtual screening study. Molecules, 2020. 26(1): p. 78.
20. Reisenberg, M., et al., The diacylglycerol lipases: structure, regulation and roles in and beyond endocannabinoid signalling. Philosophical Transactions of the Royal Society B: Biological Sciences, 2012. 367(1607): p. 3264-3275.
21. Marrs, W.R., et al., The serine hydrolase ABHD6 controls the accumulation and efficacy of 2-AG at cannabinoid receptors. Nature neuroscience, 2010. 13(8): p. 951-957.

- Ahn, K., D.S. Johnson, and B.F. Cravatt, Fatty acid amide hydrolase as a potential therapeutic target for the treatment of pain and CNS disorders. Expert opinion on drug discovery, 2009. 4(7): p. 763-784.