Endocannabinoid-Enzyme: Was sie sind und ihr therapeutisches Potenzial

Die Endocannabinoid-Enzyme sind Bestandteile, die unser Körper bildet, um Cannabinoide zu synthetisieren und abzubauen. Sie sind untrennbar mit dem Endocannabinoidsystem verbunden, bieten ein enormes therapeutisches Potenzial und erweitern unser Wissen über Cannabidiol (CBD) und seine Wirkungen.

Wahrscheinlich, weil sie recht komplex sind, bekommen die Endocannabinoid-Enzyme jedoch meist nicht die Aufmerksamkeit, die sie verdienen. Wenn du Lust hast, etwas Neues zu lernen, erzählen wir dir heute im Cannactiva-Blog mehr über die Enzyme, die in unserem Körper für den Stoffwechsel der Endocannabinoide verantwortlich sind. Du erfährst, wie Phytocannabinoide wie CBD und THC auf diese Enzyme wirken und welches therapeutische Potenzial sie haben. Mach dich bereit für diesen Beitrag über Cannabinoid-Wissenschaft – am besten mit ein paar CBD-Blüten. Los geht’s!

Einführung in Cannabinoid-Enzyme

Was sind Endocannabinoid-Enzyme?

Die Endocannabinoid-Enzyme spielen eine entscheidende Rolle bei der Synthese und dem Abbau der Endocannabinoide, also der Cannabinoide, die unser Körper auf natürliche Weise bildet.

Endocannabinoid-Enzyme sind für die Produktion und Regulierung von Endocannabinoiden, den vom Körper produzierten Cannabinoiden, verantwortlich.

Ein Enzym ist ein spezialisiertes Protein, das eine Funktion ausübt, das etwas tut. In diesem Fall sind die Endocannabinoid-Enzyme für die Synthese und Umwandlung der Endocannabinoide verantwortlich.

Die Endocannabinoide in unserem Körper werden von Endocannabinoid-Enzymen hergestellt.

Die Cannabinoid-Enzyme sind an biochemischen Prozessen beteiligt, die Vorläufersubstanzen in aktive Endocannabinoide umwandeln, und sorgen auch für den Abbau dieser Verbindungen, damit ihre Wirkung endet. Auf diese Weise sind die Endocannabinoid-Enzyme für die Produktion und Regulierung der Endocannabinoide verantwortlich.

Unterschiede zwischen Endocannabinoid-Enzymen und Cannabinoid-Enzymen

Diese Enzyme darf man nicht mit denen verwechseln, die in der Cannabispflanze vorkommen und für die Biosynthese der Phytocannabinoide zuständig sind. Die Endocannabinoid-Enzyme, um die es heute geht, werden in unserem Körper gebildet und kommen dort vor, nicht in der Cannabispflanze.

Wie funktionieren die Endocannabinoid-Enzyme?

Gut, fangen wir ganz vorne an: bei den Endocannabinoiden. Endocannabinoide sind vom menschlichen Körper gebildete Cannabinoide, die an die Rezeptoren des Endocannabinoidsystems binden, die sogenannten Cannabinoidrezeptoren, die wir in unserem Organismus haben [1]. Der CB1-Rezeptor befindet sich im Gehirn, während der CB2-Rezeptor vor allem mit dem Immunsystem in Verbindung steht [1-4].

Endocannabinoide wurden in verschiedenen Organismen gefunden, und Endocannabinoid-Rezeptoren scheinen vor etwa 500 Millionen Jahren entstanden zu sein [5, 6]. Überraschenderweise hat man festgestellt, dass auch wirbellose Organismen Endocannabinoid-Rezeptoren besitzen und Endocannabinoide produzieren [7]. Es ist interessant zu wissen, dass der Mensch vor etwa 600 Millionen Jahren einen gemeinsamen Vorfahren mit wirbellosen Tieren hatte! Neben den Wirbeltieren haben wir offenbar auch mit wirbellosen Tieren Cannabinoid-Rezeptoren gemeinsam.

Wie schon in früheren Beiträgen erwähnt, spielen Endocannabinoide eine wichtige Rolle bei Funktionen wie der Neurotransmission [1, 8], der Regulierung von Appetit und Stress, bei Stoffwechselfunktionen und Funktionen des Immunsystems [9], neben vielen, vielen anderen. Die beiden bekanntesten Endocannabinoide sind Anandamid und 2-AG (2-Arachidonoylglycerol) [10].

Endocannabinoid-Enzyme erfüllen zwei Hauptaufgaben: die Synthese oder „Aktivierung“ und den Abbau oder die „Inaktivierung“ der Endocannabinoide im Körper.

Bei der Synthese katalysieren diese Enzyme bestimmte chemische Reaktionen, die Vorstufen in „aktive Endocannabinoide“ umwandeln, die dann bereit sind, an die Cannabinoidrezeptoren im Körper zu binden.

Beim Abbau sind die Endocannabinoid-Enzyme dafür zuständig, die Endocannabinoide abzubauen, sobald sie ihre Funktion erfüllt haben, oder damit diese endet. Dazu katalysieren sie Reaktionen, die Endocannabinoide in andere Produkte umwandeln, was eine präzise Regulierung des Endocannabinoidspiegels im Körper ermöglicht.

Das Thema ist recht komplex, denn nach meiner Durchsicht der Literatur gibt es noch viele offene Fragen dazu, wie diese Enzyme wirken, was genau sie produzieren und ob sie mit anderen, noch nicht bekannten oder untersuchten Verbindungen interagieren könnten [10].

Wie viele Cannabinoid-Enzyme gibt es?

Es scheint fünf (5) Enzyme zu geben, die am Endocannabinoid-Stoffwechsel beteiligt sind [10]:

• NAPE-PLD (N-Acylphosphatidylethanolamin-spezifische Phospholipase D)
• DAGL α und β (Diacylglycerinlipasen)
• FAAH (fatty acid amide hydrolase, was auf Deutsch so viel heißt wie Fettsäureamid-Hydrolase)
• MAGL (Monoacylglycerinlipase)

Endocannabinoide und ihre Enzyme

Wie ich bereits erwähnt habe, ist Anandamid eines der bekanntesten Endocannabinoide. Auf Anandamid wirken die Enzyme NAPE-PLD und FAAH.

Das andere bekannte Endocannabinoid ist 2-AG (2-Arachidonoylglycerol), und die physiologischen Konzentrationen von 2-AG sind höher als die von Anandamid [13]. Die Enzyme DAGL α und β und MAGL wirken auf 2-AG ein [10, 14].

Arten von Endocannabinoid-Enzymen

FAAH (Fettsäureamid-Hydrolase)

Das Enzym FAAH ist ein an die Zellmembran gebundenes Protein, dessen wichtigste bekannte Funktion darin besteht, Anandamid abzubauen.

Es wurde im Gehirn und in der Leber von Mäusen gefunden, während es bei Schweinen im Gehirn nachgewiesen wurde [15]. Beim Menschen findet sich FAAH im Gehirn, in der Leber und auch in der Plazenta, zusammen mit dem CB1-Rezeptor. Dies deutet darauf hin, dass die menschliche Plazenta auf Moleküle reagiert, die an diese Rezeptoren binden [16]. Daher könnte das Enzym FAAH eine entscheidende Rolle bei der Kontrolle des Anandamidspiegels und des Schwangerschaftsverlaufs spielen. Es ist jedoch noch nicht bekannt, was mit hohen Anandamidspiegeln oder Spiegeln anderer Cannabinoide geschieht, die an CB1-Rezeptoren in der Plazenta binden können [16].

Die Phytocannabinoide THC, CBD und CBN hemmen die Aktivität des Enzyms FAAH [15], was therapeutische Bedeutung haben könnte. Durch die Hemmung von FAAH könnten Phytocannabinoide den Spiegel von Endocannabinoiden wie Anandamid im Körper erhöhen und damit auch deren Wirkung. Mehr Endocannabinoide könnten sich auf Schmerzempfinden, Entzündungen, Stimmung und Appetit auswirken. Das ist eine Grundlage für weitere Forschung zum möglichen therapeutischen Einsatz dieser Phytocannabinoide bei der Behandlung verschiedener Erkrankungen.

Noch ein interessantes Detail zur FAAH: Die Gene, die sie bei Menschen und Mäusen kodieren, sind sich sehr ähnlich [17], und sie haben auch viele Exons und Introns, über die ich in einem früheren Beitrag gesprochen habe.

Zum Artikel über CBG

MAGL (Monoacylglycerinlipase)

Das Enzym MAGL katalysiert die Hydrolyse von Monoacylglycerinen zu Glycerin und Fettsäuren und ist im Endocannabinoidsystem für den Abbau von 2-AG (2-Arachidonoylglycerol) zuständig. Es kommt im Gehirn und in anderen peripheren Geweben wie Nieren, Eierstöcken, Hoden und Herz vor [18].

Dieses Enzym wird mit Beschwerden wie Schmerzen, Entzündungen, neuronaler Degeneration und Krankheiten wie Parkinson oder Alzheimer in Verbindung gebracht. Außerdem wurden erhöhte Werte dieses Enzyms bei Brust- und Eierstockkrebs sowie beim Melanom gefunden [19].

DAGL α und β (Diacylglycerinlipasen)

Die Enzyme DAGL α und β (alpha und beta) spalten Diacylglycerin zu 2-AG auf, dem am häufigsten vorkommenden Endocannabinoid und einem vollständigen Agonisten der CB1- und CB2-Rezeptoren.

Dieses Enzym ist an der Regulation während der Embryonalentwicklung beteiligt und wird für die Bildung von Neuronen im Gehirn benötigt. Außerdem steht es mit einem Stoffwechselweg in Verbindung, der mit der neuronalen Degeneration bei der Parkinson-Krankheit zusammenhängt [20].

Mögliche therapeutische Auswirkungen von Endocannabinoid-Enzymen

Endocannabinoid-Enzyme spielen eine entscheidende Rolle im Endocannabinoid-System des menschlichen Körpers.

Die Hemmung dieser Endocannabinoid-Enzyme könnte wichtige therapeutische Auswirkungen und potenzielle medizinische Anwendungen für die Entwicklung von Arzneimitteln mit neuartigen Angriffspunkten haben.

Zwei Schlüsselenzyme, FAAH und MAGL, spielen eine herausragende Rolle und sind die am besten untersuchten.

Die Hemmung des MAGL-Enzyms führt dazu, dass das Endocannabinoid 2-AG nicht mehr abgebaut wird und somit der Spiegel steigt. Dieses Endocannabinoid hat die Fähigkeit, an CB1- und CB2-Rezeptoren zu binden, was zu einer Verringerung der Schmerzen führt [13].

Andererseits erhöht die Hemmung des Enzyms FAAH den Anandamidspiegel im Gehirn, was ebenfalls zu CB1-Rezeptor-vermittelten analgetischen Effekten sowie zu anxiolytischen und antidepressiven Wirkungen führt [21]. Die Hemmung beider Enzyme, FAAH und MAGL, erhöht im Gehirn sowohl den Anandamid- als auch den 2-AG-Spiegel, was eine ähnliche Wirkung hat wie die direkte Aktivierung des CB1-Rezeptors durch Substanzen mit Affinität zu diesen Rezeptoren (sogenannte Agonisten) [21].

Die Hemmung von Endocannabinoid-Enzymen kann potenziell therapeutisch genutzt werden

Die Hemmung dieser Enzyme kann Signale im Endocannabinoidsystem steuern, was zu therapeutischen Möglichkeiten führen kann. So kann die Hemmung des Enzyms FAAH beispielsweise analgetische, anxiolytische, antidepressive, schlaffördernde und entzündungshemmende Wirkungen haben. Diese Wirkungen treten ohne nachteilige Folgen wie Gewichtszunahme oder kognitive Beeinträchtigung auf. Daher könnte die FAAH-Hemmung eine Strategie sein, um CB1-Rezeptoreigenschaften zu induzieren, ohne dass viele der Nebenwirkungen auftreten, die bei direkten Rezeptoragonisten beobachtet wurden [22].

Welche Zukunft haben die Cannabinoid-Enzyme?

In dem Maße, wie sich das Verständnis dieser Enzyme und ihrer Wechselwirkung mit Phytocannabinoiden und Endocannabinoiden vertieft, eröffnen sich neue Perspektiven für mögliche therapeutische Anwendungen.

Die Hemmung dieser Endocannabinoid-Enzyme ist therapeutisch vielversprechend, und da die von der Pflanze Cannabis sativa gebildeten Phytocannabinoide einige dieser Enzyme hemmen, eröffnen sich neue medizinische Möglichkeiten.

Ich hoffe, dieser Artikel hat dir eine Tür zum Wissen über dieses faszinierende Forschungsgebiet geöffnet: Cannabis und seine Wirkungen. Bis zum nächsten Mal!

Quellen

1. Iversen, L., Cannabis and the brain. Brain, 2003. 126(6): p. 1252-1270.
2. Matsuda, L.A., et al., Structure of a cannabinoid receptor and functional expression of the cloned cDNA. Nature, 1990. 346(6284): p. 561-564.
3. Munro, S., K.L. Thomas, and M. Abu-Shaar, Molecular characterization of a peripheral receptor for cannabinoids. 1993.
4. Pertwee, R.G., Pharmacology of cannabinoid receptor ligands. Current medicinal chemistry, 1999. 6(8): p. 635-664.
5. Salzet, M., et al., Comparative biology of the endocannabinoid system. European Journal of Biochemistry, 2000. 267(16): p. 4917-4927.
6. McPartland, J.M., et al., Evolutionary origins of the endocannabinoid system. Gene, 2006. 370: p. 64-74.
7. Salzet, M. and G. Stefano, The endocannabinoid system in invertebrates. Prostaglandins, Leukotrienes and Essential Fatty Acids (Plefa), 2002. 66(2-3): p. 353-361.
8. Miller, L.L. and R.J. Branconnier, Cannabis: Effects on memory and the cholinergic limbic system. Psychological Bulletin, 1983. 93(3): p. 441.
9. Szaflarski, J.P. and E.M. Bebin, Cannabis, cannabidiol, and epilepsy—from receptors to clinical response. Epilepsy & Behavior, 2014. 41: p. 277-282.
10. Di Marzo, V. and F. Piscitelli, The endocannabinoid system and its modulation by phytocannabinoids. Neurotherapeutics, 2015. 12: p. 692-698.
11. Rog, D.J., Cannabis-based medicines in multiple sclerosis–a review of clinical studies. Immunobiology, 2010. 215(8): p. 658-672.
12. Reggio, P.H., Endocannabinoid binding to the cannabinoid receptors: what is known and what remains unknown. Current medicinal chemistry, 2010. 17(14): p. 1468-1486.
13. Gil-Ordóñez, A., et al., Monoacylglycerol lipase (MAGL) as a promising therapeutic target. Biochemical pharmacology, 2018. 157: p. 18-32.
14. Ligresti, A., M.G. Cascio, and V. Di Marzo, Endocannabinoid metabolic pathways and enzymes. Current Drug Targets-CNS & Neurological Disorders, 2005. 4(6): p. 615-623.
15. Deutsch, D., N. Ueda, and S. Yamamoto, The fatty acid amide hydrolase (FAAH). Prostaglandins, Leukotrienes and Essential Fatty Acids (PLEFA), 2002. 66(2-3): p. 201-210.
16. Park, B., et al., Identification of the CB1 cannabinoid receptor and fatty acid amide hydrolase (FAAH) in the human placenta. Placenta, 2003. 24(5): p. 473-478.
17. Basavarajappa, B.S., Critical enzymes involved in endocannabinoid metabolism. Protein and peptide letters, 2007. 14(3): p. 237-246.
18. Fowler, C.J., Monoacylglycerol lipase–a target for drug development? British journal of pharmacology, 2012. 166(5): p. 1568-1585.
19. Jha, V., et al., Discovery of monoacylglycerol lipase (MAGL) inhibitors based on a pharmacophore-guided virtual screening study. Molecules, 2020. 26(1): p. 78.
20. Reisenberg, M., et al., The diacylglycerol lipases: structure, regulation and roles in and beyond endocannabinoid signalling. Philosophical Transactions of the Royal Society B: Biological Sciences, 2012. 367(1607): p. 3264-3275.
21. Marrs, W.R., et al., The serine hydrolase ABHD6 controls the accumulation and efficacy of 2-AG at cannabinoid receptors. Nature neuroscience, 2010. 13(8): p. 951-957.

- Ahn, K., D.S. Johnson, and B.F. Cravatt, Fatty acid amide hydrolase as a potential therapeutic target for the treatment of pain and CNS disorders. Expert opinion on drug discovery, 2009. 4(7): p. 763-784.