Receptores cannabinoides: ¿Qué son y cuáles hay?

¿Qué son los receptores cannabinoides?

Los receptores cannabinoides son unos componentes de la pared celular a los que se unen los cannabinoides para producir efectos en el cuerpo.
Forman parte del sistema endocannabinoide, junto con los cannabinoides y las enzimas cannabinoides.

Puede nunca hayas oído hablar de los receptores de las células, o que te suenen vagamente de las clases de biología en el instituto. En cualquier caso, el tema de los receptores cannabinoides es un concepto importante si quieres entender ciertas noticias sobre el cáñamo y farmacología cannábica.
A continuación, te explicaremos qué son, cómo funcionan y qué efectos tienen los diferentes tipos de receptores cannabinoides.

Definición de receptores cannabinoides

Técnicamente, los receptores de cannabinoides se definen como proteínas de la membrana celular a las cuales se unen los cannabinoides. Su función es la de activar el sistema endocannabinoide y todos sus efectos.

Sin los receptores cannabinoides, ni el CBD, ni el THC, ni ningún otro cannabinoide, tendría efectos sobre el organismo. Por lo tanto, son una parte esencial del sistema endocannabinoide.

El sistema endocannabinoide desempeña un papel esencial en multitud de procesos fisiológicos, como la modulación de la liberación de neurotransmisores, la regulación de la percepción del dolor y la función cardiovascular. Los receptores cannabinoides son una parte esencial de su funcionamiento.

¿Qué funciones desempeñan los receptores de cannabinoides?

Los receptores cannabinoides presentan una estructura específica para su unión con los cannabinoides. Una forma de ilustrarlo es imaginarnos a los receptores cannabinoides como cerraduras situadas en las membranas de las células, que sólo pueden abrirse mediante ligandos, es decir, sustancias que actuarían como llaves.

Así como los receptores de cannabinoides son la cerradura, en el cuerpo, las «llaves» son los endocannabinoides, que son producidos por el propio cuerpo (ligandos endógenos).
Hace cerca de 50 años, se descubrió que los cannabinoides del cannabis también actúan como una llave, activando a estos receptores cannabinoides (ligandos exógenos). Cuando los receptores cannabinoides se activan, se producen diversos cambios en nuestro organismo que, en última instancia, dan lugar a sus múltiples efectos.

Importancia de los receptores de cannabinoides

Los receptores cannabinoides son una pieza clave en la investigación de los efectos de los cannabinoides. Primero, porque según el tipo de receptor que activan, los cannabinoides tienen un efecto u otro. Esto marca la diferencia entre un cannabinoide como el THC y otro como el CBD: aunque ambos son psicotrópicos (afectan al sistema nervioso central), solamente el THC es psicoactivo (tiene efectos embriagantes).

Por otra parte, cada vez hay más noticias sobre sustancias que modifican el efecto de los cannabinoides, actuando precisamente sobre los receptores cannabinoides. El resultado es un efecto más potente de los cannabinoides o, todo lo contrario, el bloqueo de sus efectos. Por ejemplo, se habla mucho de las sinergias entre terpenos y cannabinoides en el aceite de CBD de espectro completo. Otro ejemplo muy interesante es cómo el CBD reduce la toxicidad del THC.

Es decir, los cannabinoides no actúan solos: sus efectos son el resultado de una compleja interacción entre receptores cannabinoides, enzimas y los propios cannabinoides. ¡E aquí el apasionante mundo de los receptores de cannabinoides y todo lo que implica sobre el sistema endocannabinoide!

Tipos de receptores cannabinoides

El sistema endocannabinoide se compone de dos receptores cannabinoides principales, CB1 y CB2. Estos receptores desempeñan una importante función en el organismo, ya que son capaces de transmitir señales extracelulares a otras células del organismo, ejerciendo un efecto sistémico. La complejidad del tema de los receptores cannabinoides recae en que cada tipo de receptor está distribuido en el organismo de diferente forma, y cada uno se encarga de funciones distintas (1).

Recientes descubrimientos sugieren la existencia de un posible tercer receptor con actividad cannabinoide: Se sospecha del receptor GPR55 y de otros (2). También  se ha descrito que los receptores los cannabinoides tienen la capacidad de unirse a los receptores TPRV1 de la piel.

Efectos de los receptores cannabinoides CB1

Los receptores cannabinoides CB1 abundan en el cerebro y han sido ampliamente estudiados, al ser diana del THC, principal cannabinoide psicoactivo de la marihuana. Dentro del cerebro, los receptores CB1 están muy presentes en zonas clave como el hipocampo, los ganglios basales, el córtex, el cerebelo y otras regiones tanto del telencéfalo como del diencéfalo. Las investigaciones han revelado que los receptores CB1 también se encuentran fuera del sistema nervioso central, ya que su presencia se extiende a diversos órganos y sistemas. Entre ellos, se incluyen los adipocitos (células grasas), el hígado, los pulmones, el tejido muscular liso del tracto digestivo, las células beta pancreáticas (responsables de la liberación de insulina y la regulación de la glucosa en sangre), el endotelio vascular (el que recubre nuestras arterias y venas), así como los órganos reproductores, en el sistema inmunitario y en los nervios sensoriales periféricos y los nervios simpáticos de otras partes del cuerpo.

Los receptores cannabinoides del tipo CB1 se encuentran distribuidos principalmente en el cerebro, pero también en muchas otras partes del cuerpo.

Los receptores cannabinoides CB1 parecen implicados en actividades biológicas relacionadas con el sistema cardiovascular, gastrointestinal y sobre el hígado. Concretamente, en el hígado, influye sobre la lipogénesis de novo (3). Además, parecen tener un papel importante sobre la sensación de dolor, la memoria olfativa y la respuesta al estrés (4, 5, 6, 7). Estos receptores también son los responsables de los efectos euforizantes y anticonvulsivos del cannabis.

¿Por qué el THC puede afectar a la memoria? ¡Aquí tienes la respuesta!

La expresión abundante del receptor cannabinoide de tipo 1 (CB1) en los ganglios basales del cerebro podría explicar los efectos de los cannabinoides sobre la locomoción. En cambio, la expresión de CB1 en el hipocampo y el córtex se ha relacionado con funciones de aprendizaje/memoria, así como con propiedades psicotrópicas y antiepilépticas. Otras investigaciones sugieren que los bajos niveles de estos receptores en el tronco encefálico se correlacionan con la baja toxicidad y letalidad de los fármacos cannabinoides.

Los CB1 explican el «blancazo» o lipotimia por fumar demasiada marihuana o hachís

Asimismo, la presencia de receptores cannabinoides CB1 en el sistema cardiovascular explicaría uno de los efectos secundarios más conocidos producidos por el THC: la lipotimia. La lipotimia es una pérdida de conciencia breve que se produce cuando disminuye el riego sanguíneo al cerebro, y se puede producir por fumar mucha marihuana, al ejercer el THC un efecto sedante sobre las paredes de los vasos sanguíneos (con muchos receptores CB1). Puede tratarse de un lapsus momentáneo, o de un desmayo total. Cuando a alguien le ocurre una lipotimia, las pautas a seguir son elevar las piernas de la persona y aplicar agua fría en las muñecas y el cuello para ayudar a que la sangre llegue al cerebro.

Cabe mencionar que la lipotimia, así como otros efectos adversos del THC, son más probables de que aparezcan con el consumo de hachís, al contener éste un porcentaje mayor de THC.

Los vasos sanguíneos tienen receptores CB1. Fumar demasiada marihuana puede producir lipotimia (falta de riego en el cerebro) por el efecto sedante del THC, agonista de los receptores CB1.

Por otra parte, la presencia de receptores cannabinoides CB1 y CB2 en los órganos digestivos, que regulan la absorción de nutrientes y el equilibrio energético, explican algunos de los efectos terapéuticos de los cannabinoides. El THC es ampliamente reconocido en medicina por inducir un aumento del hambre y por ello es utilizado en tratamientos para combatir la anorexia y enfermedades debilitantes como el VIH y el cáncer.

El sistema digestivo contiene receptores cannabinoides CB1 y CB2, lo que explicaría el uso del cannabis medicinal en casos de anorexia.

¿Qué sustancias se unen a los receptores CB1?

• Los endocannabinoides más afines a los CB1 son la anandamida (abreviada químicamente como “AEA”) y el 2-araquinodil-glicerol (2-AG).
• El THC es el cannabinoide del cannabis que más activa los receptores CB1.

Efectos de los receptores cannabinoides CB2

Los receptores cannabinoides CB2 se localizan principalmente en el sistema nervioso periférico, aunque también están presentes en otras células como en los macrófagos y neutrófilos del sistema inmunitario, en algunos tipos de fibras nerviosas, y en los queratinocitos del tejido cutáneo. Además de estas zonas, se ha observado su actividad en la formación ósea por osteoblastos/osteocitos/osteoclastos; células hepáticas y células pancreáticas secretoras de somatostatina.

Los receptores CB2 se encuentran en tejidos periféricos, sobre todo en el sistema inmunitario, y se ha visto que tienen una fuerte capacidad para modular la respuesta de las células defensivas.

Concretamente, los receptores CB2 están presentes en las células de la médula ósea, timo, bazo, amígdalas, linfocitos T y B, monocitos, células NK, PMN y mastocitos; todos ellos, partes fundamentales del sistema inmune. La estimulación de los receptores CB2 se ha asociado sobre todo al alivio del dolor y a efectos antiinflamatorios.

El 71% de los receptores de cannabinoides CB2 han sido localizados en los ganglios linfáticos

Los receptores CB2 también se encuentran en el sistema gastrointestinal, donde parece que modularían la respuesta inflamatoria intestinal; en las células que conforman los huesos (osteoclastos, osteoblastos y osteocitos), en las células de la piel (queratinocitos), en las fibras nerviosas de la piel, en el hígado, y en las células secretoras de somatostatina del páncreas.

A diferencia de los CB1, los receptores CB2 están casi ausentes en el sistema nervioso central (SNC). Aunque se han detectado CB2 en las células gliales y los astrocitos del cerebro, su presencia en las neuronas no está clara. Investigaciones recientes sugieren que el receptor cannabinoide CB2 puede modular las emociones y estar relacionado con la esquizofrenia, la ansiedad, la depresión y la memoria. Estos descubrimientos están causando revuelo entre los expertos, que durante mucho tiempo han mantenido opiniones encontradas sobre la existencia de receptores cannabinoides CB2 funcionales en el cerebro.

¿Qué sustancias se unen a los receptores CB2?

• Todos los cannabinoides pueden unirse a ambos tipos de receptores, aunque la afinidad puede ser distinta. El THC, por ejemplo, que hemos dicho que se une a los receptores CB1, también lo hace con los receptores CB2. Se han descrito numerosos cannabinoides sintéticos capaces de unirse a este receptor y algunos derivados de plantas, como la Echinacea (8 y 9).

¿Qué receptores activa el CBD?

El CBD es el cannabinoide más abundante del extracto de cáñamo. A diferencia del THC, no activa los receptores CB1 (por lo tanto, no tiene efectos psicoactivos), y tampoco activa los receptores CB2 (10, 11, 12). Los efectos del CBD o cannabidiol parecen distintos. ¿Recuerda el lector que le hablamos de un tercer tipo de receptores cannabinoides? Pues parece que el CBD estimula esos receptores, como son los GPR55, GPR18, GPR3, GPR6 y GPR12 (13).

Pero, además, el CBD puede unirse al receptor de cannabinoides CB1 no activándolo, sino todo lo contrario: disminuyendo su actividad. Cuando el CBD se une a los receptores CB1, éstos disminuyen su actividad. Por ello, el CBD disminuye los efectos psicoactivos del THC. Y por la misma razón, las variedades de marihuana muy altas en THC pero bajas en CBD tienen efectos psicoactivos muy fuertes (tal vez demasiado). En cambio, las variedades de cannabis con un contenido más equilibrado en THC y CBD tienen un efecto

Cuando el CBD se une a los receptores cannabinoides CB1, disminuye la actividad del receptor. Por ello, el CBD disminuye los efectos psicoactivos del THC. Y por la misma razón, las variedades de marihuana muy altas en THC pero bajas en CBD tienen efectos psicoactivos muy fuertes (asociados a los efectos adversos de la marihuana).

Características de los receptores cannabinoides

Técnicamente, los receptores cannabinoides son receptores acoplados a proteína G (GPCR, por sus siglas en inglés).

¿Cómo funcionan los receptores cannabinoides?

El tipo de receptores GPCR se caracterizan porque cuando un cannabinoide se une a ellos, se activa una proteína en el interior de la célula: la proteína G. Esta proteína, a su vez, se modifica (mecanismo de transducción de señal), y desencadena otras reacciones, produciendo segundos mensajeros, hasta provocar una respuesta celular, y por lo tanto los efectos de los cannabinoides.

Sin la unión de la molécula cannabinoide al receptor, no habría ningún efecto.

¿Y cuándo termina el efecto de los cannabinoides? El efecto de la unión entre cannabinoide y receptor se detiene cuando la enzima de cannabinoides degrada los cannabinoides, liberando al receptor.

Moléculas con capacidad para unirse a los receptores cannabinoides

Las moléculas que se pueden unir a los receptores cannabinoides (técnicamente, “ligandos agonistas”) son los endocannabinoides, los fitocannabinoides y los cannabinoides artificiales.

Pero el tema de los receptores cannabinoides tiene mucha miga: no solamente importa qué sustancias se unen a ellos, sino también qué sustancias pueden bloquearlos o potenciarlos. Aunque es un tema bastante técnico, conocer cómo las sustancias pueden interactuar con los receptores cannabinoides nos ayudará a entender ciertas noticias o informaciones de esta temática.

Interacciones con los receptores cannabinoides

Hay diferentes sustancias que actúan sobre los receptores cannabinoides:

• Agonistas naturales: Los endocannabinoides son los ligandos agonistas naturales de los receptores cannabinoides, porque son las sustancias fisiológicas o endógenas (que produce nuestro cuerpo) para las que está “diseñado” el receptor celular.
• Agonistas: Los cannabinoides del cannabis y cannabinoides artificiales son ligandos agonistas de los receptores cannabinoides. Un agonista es una sustancia capaz de unirse a un receptor celular y provocar una acción determinada en la célula, generalmente similar a la producida por una sustancia fisiológica. Aunque los fitocannabinoides son estructuralmente muy distintos a los endocannabinoides, pueden unirse a sus mismos receptores. Esta unión puede ser total o parcial.
• Moduladores alostéricos: Algunos cannabinoides (y otras sustancias, como los terpenos) pueden unirse parcialmente a un receptor, modificando la forma del receptor y su unión con los cannabinoides. Es lo que se denominan moduladores alostéricos. Los moduladores pueden ser positivos (aumentan la afinidad de los cannabinoides por el receptor, y potencian sus efectos) o negativos (disminuyen la afinidad de los cannabinoides por el receptor, y aminoran sus efectos).

El CBD es un ejemplo de modulador alostérico negativo del receptor CB1. Eso significa que su unión no activa el receptor, sino que disminuye su actividad. Por ello, el CBD disminuye los efectos psicoactivos del THC.

• Antagonistas: Finalmente, existen los ligandos antagonistas de los receptores de cannabinoides, que son moléculas que bloquean el receptor, impidiendo que se unan los cannabinoides. Se trata de un sistema natural de autorregulación de las células, para limitar el exceso de activación de estos receptores, pero se puede usar también a nivel farmacológico para mitigar los efectos de los cannabinoides. Los antagonistas pueden ser competitivos (que compiten con los cannabinoides para unirse a los receptores) o no competitivos. También pueden ser reversibles o no…

Hasta aquí las principales interacciones con los receptores de cannabinoides. Similares interacciones ocurren también con los cannabinoides, y con las enzimas que los degradan. En este punto, el lector se podrá imaginar la complejidad de las investigaciones sobre nuevas sustancias cannabinoides…

Los efectos de los cannabinoides (como el CBD o el THC) son el resultado de una compleja interacción entre receptores cannabinoides, enzimas y otros cannabinoides.

Medicamentos que afectan a los receptores de cannabinoides

Los receptores de cannabinoides abren un nuevo enfoque farmacoterapéutico.

Los agonistas de los receptores CB1 podrían ser interesantes para el tratamiento de enfermedades relacionadas con la neuroinflamación y disfunciones motoras. Estos receptores también han cobrado interés por su posible papel en la obesidad y síndrome metabólico (14).

Los agonistas de los receptores CB2 podrían ser una diana terapéutica para fármacos destinados a enfermedades inflamatorias del intestino, como la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa.

Además, también se han probado terapias con antagonistas de estos receptores. El ejemplo clásico es el medicamento para adelgazar rimonabant (Acomplia). El principio activo era antagonista de los receptores CB1 y producía una pérdida de peso rápida. Sin embargo, pronto se prohibió al observarse efectos secundarios relacionados con la depresión y mayor riesgo de suicido. De ello se extrae que la regulación de los receptores CB es compleja, y la ciencia tardará en desarrollar fármacos seguros.

Específicamente, en cuanto al uso de cannabinoides, suelen interesar, a nivel médico, aquellos que se unen al receptor CB2, porque carecen de los efectos secundarios psicotrópicos relacionados con los receptores CB1. Dentro de este campo, el CBD es uno de los cannabinoides más prometedores, por su capacidad de unión con el receptor CB2, y por sus beneficios al disminuir la afinidad del THC con los receptores CB1, disminuyendo sus efectos secundarios psicoactivos. El ejemplo clásico es el medicamento Sativex, que incorpora ambos cannabinoides.  

En definitiva, esperamos haberte ayudado a comprender mejor qué son los receptores de cannabinoides, a pesar de ser un tema bastante complejo! 

Preguntas frecuentes sobre receptores cannabinoides (FAQ)