Enzimas endocanabinóides: o que são e o seu potencial terapêutico

Sistema endocanabinóide

As enzimas endocanabinóides são compostos produzidos pelo nosso organismo com a função de sintetizar e degradar os canabinóides. Estão intrinsecamente relacionados com o sistema endocanabinóide, oferecem um enorme potencial terapêutico e alargam os nossos conhecimentos sobre o canabidiol (CBD). canabidiol (CBD) e os seus efeitos.

No entanto, provavelmente devido à sua complexidade, as enzimas endocanabinóides muitas vezes não recebem a atenção que merecem. Se se atreve a aprender, hoje no blogue Cannactiva contamos-lhe mais sobre as enzimas responsáveis pelo metabolismo dos endocanabinóides no nosso corpo. Descobrirá os efeitos dos fitocanabinóides, como o CBD e o THC, sobre estas enzimas e o seu potencial terapêutico. Prepare-se para este post sobre a ciência dos canabinóides com algumas flores de CBD . Postos interiores!

Introdução às enzimas canabinóides

O que são as enzimas endocanabinóides?

As enzimas endo canabinóides desempenham um papel crucial na síntese e degradação dos endocanabinóides. endocanabinóides que são os canabinóides produzidos naturalmente pelo nosso organismo.

As enzimas endocanabinóides são responsáveis pela produção e regulação dos endocanabinóides, que são os canabinóides produzidos pelo organismo.

Uma enzima é uma proteína especializada que desempenha uma função, que faz alguma coisa. Neste caso, as enzimas endocanabinóides são responsáveis pela síntese e transformação dos endocanabinóides.

Os endocanabinóides no nosso corpo são produzidos por enzimas endocanabinóides.

As enzimas canabinóides estão envolvidas em processos bioquímicos que convertem substâncias precursoras em endocanabinóides activos e são também responsáveis pela degradação destes compostos para que o seu efeito seja concluído. Assim, as enzimas endocanabinóides são responsáveis pela produção e regulação dos endocanabinóides.

Diferenças entre as enzimas endocanabinóides e as enzimas canabinóides

Estas enzimas não devem ser confundidas com as que se encontram na planta de canábis, responsáveis pela biossíntese dos fitocanabinóides. biossíntese dos fitocanabinóides. . As enzimas endocanabinóides de que estamos a falar hoje são produzidas e encontram-se no nosso corpo, não na planta da canábis.

Como é que as enzimas endocanabinóides funcionam?

Bem, comecemos pelo princípio: os endocanabinóides. Os endocanabinóides são canabinóides produzidos pelo corpo humano que se ligam aos receptores do sistema endocanabinóide, chamados receptores canabinóides, no interior do corpo [1]. O recetor CB1 encontra-se no cérebro, enquanto o recetor CB2 está principalmente associado ao sistema imunitário [1-4].

Os endocanabinóides foram encontrados em vários organismos e os receptores endocanabinóides parecem ter tido origem há cerca de 500 milhões de anos [5, 6]. Surpreendentemente, descobriu-se que os organismos invertebrados também possuem receptores endocanabinóides e produzem endocanabinóides [7]. É interessante saber que os seres humanos partilham um antepassado com invertebrados há cerca de 600 milhões de anos! Para além dos animais vertebrados, parece que também partilhamos receptores canabinóides com animais invertebrados.

Como mencionado em textos anteriores, os endocanabinóides desempenham um papel importante em funções como a neurotransmissão [1, 8], a regulação do apetite e do stress, as funções metabólicas e do sistema imunitário [9], entre muitas, muitas outras. Os dois endocanabinóides mais conhecidos são a anandamida e o 2-AG (2-araquidonilglicerol) [10].

As enzimas endocanabinóides funcionam desempenhando dois papéis principais: a síntese, a “ativação” e a degradação ou “inativação” dos endocanabinóides no organismo.

Em termos de síntese, estas enzimas catalisam reacções químicas específicas que convertem os precursores em “endocanabinóides activos”, prontos para se ligarem aos receptores canabinóides no organismo.

Em termos de degradação, as enzimas endocanabinóides são responsáveis pela decomposição dos endocanabinóides quando estes cumprem a sua função ou quando a sua função termina. Para tal, catalisam reacções que convertem os endocanabinóides noutros produtos, permitindo uma regulação precisa dos níveis de endocanabinóides no organismo.

Este tema é bastante complexo, pois, de acordo com o resumo que fiz da literatura, ainda há muitas incógnitas sobre como estas enzimas actuam, o que produzem exatamente e se podem interagir com outros compostos ainda não conhecidos ou estudados [10].

Quantas enzimas canabinóides existem?

Parece haver cinco (5) enzimas envolvidas no metabolismo dos endocanabinóides [10]:

  • NAPE-PLD (fosfolipase D selectiva da N-acilfosfati-diletanolamina)
  • DAGL α e β (diacilglicerol lipases)
  • FAAH (fatty acid amide hydrolase, que em inglês deveria ser algo como hidrolase de amida de ácido gordo).
  • MAGL (lipase de monoacilglicerol)

Endocanabinóides e suas enzimas

Como já referi, a anandamida é um dos endocanabinóides mais conhecidos. As enzimas NAPE-PLD e FAAH actuam sobre ele.

O outro endocanabinóide conhecido é o 2-AG (2-araquidonilglicerol), e os níveis fisiológicos de 2-AG são superiores aos de anandamida [13]. As enzimas DAGL α e β e MAGL actuam sobre o 2-AG [10, 14].

Tipos de enzimas endocanabinóides

FAAH (hidrolase de amida de ácido gordo)

A enzima FAAH é uma proteína ligada à membrana celular cuja principal função conhecida é a degradação da anandamida.

Foi encontrada no cérebro e no fígado dos ratos, enquanto que nos porcos foi detectada no cérebro [15]. Nos seres humanos, a FAAH encontra-se no cérebro, no fígado e também na placenta, juntamente com o recetor CB1. Isto sugere que a placenta humana responde a moléculas que se ligam a estes receptores [16]. Por conseguinte, a enzima FAAH pode desempenhar um papel fundamental no controlo dos níveis de anandamida e no resultado da gravidez. No entanto, ainda não se sabe o que acontece com níveis elevados de anandamida ou níveis de outros canabinóides que se podem ligar aos receptores CB1 na placenta [16].

Os fitocanabinóides THC, CBD e CBN inibem a atividade da enzima FAAH [15], o que pode ter implicações terapêuticas. Ao inibir a FAAH, os fitocanabinóides podem aumentar os níveis de endocanabinóides, como a anandamida, no organismo, bem como os seus efeitos. O aumento dos endocanabinóides pode ter efeitos sobre a sensação de dor, a inflamação, o humor e o apetite. Este facto fornece uma base para investigação adicional sobre a potencial utilização terapêutica destes fitocanabinóides no tratamento de várias condições médicas.

Outro facto curioso sobre a FAAH é que os genes que a codificam nos seres humanos e nos ratos são muito semelhantes [17], e também têm muitos exões e intrões, de que vos falei num post anterior.

Ver o artigo no CBG

MAGL (Lipase de monoacilglicerol)

A enzima MAGL catalisa a hidrólise do glicerol em ácidos gordos e, no sistema endocanabinóide, é responsável pela degradação do 2-AG (2-araquidonilglicerol). Encontra-se no cérebro e noutros tecidos periféricos, como os rins, os ovários, os testículos e o coração [18].

Esta enzima tem sido associada a condições como a dor, a inflamação, a degeneração neuronal e doenças como a doença de Parkinson. A doença de Parkinson e de Alzheimer . Além disso, foram encontrados níveis elevados desta enzima nos cancros da mama, do ovário e do melanoma [19].

DAGL α e β (diacilglicerol lipases)

As enzimas DAGL α e β (alfa e beta) decompõem o diacilglicerol em 2-AG, que é o endocanabinóide com maior afinidade para os receptores CB1 e CB2. .

Esta enzima está envolvida na regulação durante o desenvolvimento embrionário e é necessária para a geração de neurónios no cérebro. Além disso, está relacionada com uma via metabólica ligada à degeneração neuronal na doença de Parkinson. [20].

Possíveis implicações terapêuticas das enzimas endocanabinóides

As enzimas endocanabinóides desempenham um papel crucial no sistema endocanabinóide do corpo humano.

A inibição destas enzimas endocanabinóides pode ter implicações terapêuticas importantes e potenciais utilizações medicinais para o desenvolvimento de medicamentos com novos alvos.

Duas enzimas-chave, FAAH e MAGL, desempenham um papel proeminente e são as mais estudadas.

A inibição da enzima MAGL resulta na não degradação do endocanabinóide 2-AG e, consequentemente, no aumento dos seus níveis. Este endocanabinóide tem a capacidade de se ligar aos receptores CB1 e CB2, levando a uma diminuição da dor [13].

Por outro lado, a inibição da enzima FAAH aumenta os níveis de anandamida no cérebro, o que também resulta em efeitos analgésicos mediados pelo recetor CB1, bem como em efeitos ansiolíticos e antidepressivos [21]. A inibição da FAAH e do MAGL aumenta os níveis de anandamida e de 2-AG no cérebro, o que produz um efeito semelhante ao da ativação direta do recetor CB1 com substâncias semelhantes ao recetor CB1 (denominadas agonistas) [21].

A inibição das enzimas endocanabinóides pode ter potenciais utilizações terapêuticas

A inibição destas enzimas pode controlar os sinais no sistema endocanabinóide, o que pode resultar em possibilidades terapêuticas. Por exemplo, a inibição da enzima FAAH pode produzir efeitos analgésicos, ansiolíticos, antidepressivos, indutores do sono e redutores da inflamação. Estes efeitos ocorrem sem consequências adversas, como o aumento de peso ou o défice cognitivo. Por conseguinte, a inibição da FAAH poderia ser uma estratégia para induzir as propriedades do recetor CB1 sem muitos dos efeitos secundários que foram observados com os agonistas directos do recetor [22].

Quais são os benefícios das enzimas endocanabinóides?

As enzimas endocanabinóides têm o potencial de oferecer uma variedade de benefícios para a saúde e o bem-estar. Ao regular a produção e a degradação dos endocanabinóides, estas enzimas podem influenciar a neurotransmissão, o controlo da dor, a resposta inflamatória, a função imunitária, a regulação do humor e do apetite, entre outros mecanismos fisiológicos. Ao manter um equilíbrio adequado de endocanabinóides no organismo, as enzimas endocanabinóides podem ter implicações terapêuticas no tratamento de várias condições médicas. No entanto, é importante notar que os dados sobre os benefícios específicos das enzimas endocanabinóides estão em curso e que é necessária mais investigação para compreender plenamente o seu potencial terapêutico.

Qual é o futuro das enzimas canabinóides?

À medida que se aprofunda a compreensão destas enzimas e da sua interação com os fitocanabinóides e endocanabinóides, abrem-se novas perspectivas em termos de possíveis aplicações terapêuticas.

A inibição destas enzimas endocanabinóides é uma promessa terapêutica e, uma vez que os fitocanabinóides produzidos pela planta Cannabis sativa inibem algumas destas enzimas, abrem-se novas possibilidades médicas.

Espero que este artigo tenha aberto uma porta de conhecimento sobre o fascinante campo de estudo que é a canábis e os seus efeitos. Até à próxima!

Referencias
  1. Iversen, L., Cannabis e o cérebro. Cérebro, 2003. 126(6): p. 1252-1270.
  2. Matsuda, L.A., et al., Estrutura de um recetor canabinóide e expressão funcional do cDNA clonado. Nature, 1990. 346(6284): p. 561-564.
  3. Munro, S., K.L. Thomas, e M. Abu-Shaar, Molecular characterization of a peripheral recetor for cannabinoids (Caracterização molecular de um recetor periférico para canabinóides). 1993.
  4. Pertwee, R.G., Pharmacology of cannabinoid recetor ligands (Farmacologia dos ligandos dos receptores canabinóides). Química medicinal atual, 1999. 6(8): p. 635-664.
  5. Salzet, M., et al., Comparative biology of the endocannabinoid system. European Journal of Biochemistry, 2000. 267(16): p. 4917-4927.
  6. McPartland, J.M., et al., Evolutionary origins of the endocannabinoid system (Origens evolutivas do sistema endocanabinóide). Gene, 2006. 370: p. 64-74.
  7. Salzet, M. e G. Stefano, The endocannabinoid system in invertebrates. Prostaglandins, Leukotrienes and Essential Fatty Acids (Plefa), 2002. 66(2-3): p. 353-361.
  8. Miller, L.L. e R.J. Branconnier, Cannabis: Effects on memory and the cholinergic limbic system. Psychological Bulletin, 1983. 93(3): p. 441.
  9. Szaflarski, J.P. and E.M. Bebin, Cannabis, cannabidiol, and epilepsy-from receptors to clinical response. Epilepsia & Comportamento, 2014. 41: p. 277-282.
  10. Di Marzo, V. e F. Piscitelli, The endocannabinoid system and its modulation by phytocannabinoids. Neurotherapeutics, 2015. 12: p. 692-698.
  11. Rog, D.J., Cannabis-based medicines in multiple sclerosis-a review of clinical studies (Medicamentos à base de canábis na esclerose múltipla – uma revisão dos estudos clínicos). Imunobiologia, 2010. 215(8): p. 658-672.
  12. Reggio, P.H., Endocannabinoid binding to the cannabinoid receptors: what is known and what remains unknown. Química medicinal atual, 2010. 17(14): p. 1468-1486.
  13. Gil-Ordóñez, A., et al., Monoacylglycerol lipase (MAGL) as a promising therapeutic target. Farmacologia bioquímica, 2018. 157: p. 18-32.
  14. Ligresti, A., M.G. Cascio, e V.D. Marzo, Endocannabinoid metabolic pathways and enzymes. Current Drug Targets-CNS & Neurological Disorders, 2005. 4(6): p. 615-623.
  15. Deutsch, D., N. Ueda, e S. Yamamoto, The fatty acid amide hydrolase (FAAH). Prostaglandins, Leukotrienes and Essential Fatty Acids (PLEFA) (Prostaglandinas, Leucotrienos e Ácidos Gordos Essenciais), 2002. 66(2-3): p. 201-210.
  16. Park, B., et al., Identification of the CB1 cannabinoid recetor and fatty acid amide hydrolase (FAAH) in the human placenta. Placenta, 2003. 24(5): p. 473-478.
  17. Basavarajappa, B.S., Critical enzymes involved in endocannabinoid metabolism. Protein and peptide letters, 2007. 14(3): p. 237-246.
  18. Fowler, C.J., Monoacylglycerol lipase-a target for drug development? Revista britânica de farmacologia, 2012. 166(5): p. 1568-1585.
  19. Jha, V., et al., Discovery of monoacylglycerol lipase (MAGL) inhibitors based on a pharmacophore-guided virtual screening study. Molecules, 2020. 26(1): p. 78.
  20. Reisenberg, M., et al., The diacylglycerol lipases: structure, regulation and roles in and beyond endocannabinoid signalling. Philosophical Transactions of the Royal Society B: Biological Sciences, 2012. 367(1607): p. 3264-3275.
  21. Marrs, W.R., et al., The serine hydrolase ABHD6 controls the accumulation and efficacy of 2-AG at cannabinoid receptors. Nature neuroscience, 2010. 13(8): p. 951-957.

Ahn, K., D.S. Johnson, e B.F. Cravatt, Fatty acid amide hydrolase as a potential therapeutic target for the treatment of pain and CNS disorders. Parecer de peritos sobre a descoberta de medicamentos, 2009. 4(7): p. 763-784.

Andrea Rezes Esmeraldino
Investigador e formador no domínio da canábis: especialista em produtos CBD na Cannactiva. Com uma vasta experiência no mundo da canábis, Andrea é uma especialista nos produtos de CBD da [...]

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