Entourage-effect in cannabis: de voordelen van cannabinoïden versterken

Entourage-effect van cannabis

Cannabis is een plant met een lange gebruiksgeschiedenis in verschillende culturen, zowel als voedsel, textielvezel als medicijn. Hoewel het al duizenden jaren gebruikt wordt, zijn sommige eigenschappen niet 100% bekend en nog steeds onderwerp van onderzoek.

Een van de gebieden die de meeste interesse wekken is het entourage-effect van cannabis, dat verwijst naar de synergetische interactie tussen cannabinoïden, terpenen en flavonoïden die aanwezig zijn in de plant. Net als een team superhelden dat samenwerkt om hun krachten te vergroten, worden aan deze interactie enkele effecten toegeschreven die interessant kunnen zijn om de effecten van de plant op het lichaam te verklaren. In deze aflevering leggen we precies uit wat het entourage-effect van cannabis is en hoe het werkt.

Wat is het entourage-effect?

Het entourage-effect (ook bekend als het entourage-effect is het fenomeen dat optreedt wanneer twee of meer bestanddelen in de cannabisplant synergetisch samenwerken om een groter effect te moduleren of te genereren dan ze afzonderlijk zouden doen.

Synergie verwijst naar het gezamenlijke voordeel van de cannabinoïden , terpenen en flavonoïden wat resulteert in een versterkt effect. Dergelijke coöperatieve interacties kunnen optreden tussen cannabinoïden-cannabinoïden, cannabinoïden-terpenen, terpeen-terpenen en hun respectievelijke combinaties met flavonoïden.

Belang van het entourage-effect: Therapeutisch gebruik

Het entourage-effect in cannabis is een interessant fenomeen vanwege het vermogen om de therapeutische werking van cannabis te verbeteren door cannabinoïden, terpenen en flavonoïden te combineren.

Dit is erg nuttig voor medische doeleinden, omdat ongewenste effecten geminimaliseerd kunnen worden door de therapeutische dosis te optimaliseren. Impliciet in deze entourage effect theorie is het feit dat het gebruik van geïsoleerde cannabinoïden niet hetzelfde is als het gebruik van cannabisextracten. Zoals al verschillende keren op de blog is vermeld, is bijvoorbeeld voor bepaalde gevallen aangetoond dat het gebruik van CBD met een volledig spectrum betere resultaten oplevert dan pure CBD.

CBD-cannabisolie kopen

Verschillen tussen entourage-effect en synergetisch effect: zijn ze hetzelfde?

Het entourage-effect is een synergetisch effect, maar niet omgekeerd. Het entourage-effect verwijst alleen naar de synergie die optreedt met de bestanddelen van de cannabisplant.

De concepten entourage-effect en synergie lijken hetzelfde te zijn, maar in werkelijkheid zijn het slechts verwante concepten. Het verschil tussen het entourage-effect en het synergetische effect is dat het eerste verwijst naar de interactie tussen cannabisbestanddelen. om hun effecten te moduleren of te versterken, en synergie zelf verwijst naar de samenwerking van deze stoffen.

Voordelen van het entourage-effect

Het entourage-effect kan therapeutische voordelen bieden door verschillende bestanddelen in de cannabisplant te laten samenwerken. Hier volgt een overzicht van de voordelen van het entourage-effect:

  • Versterkt therapeutisch effect: grotere effectiviteit bij lagere doses.
  • Minimalisering van bijwerkingen: Een lagere benodigde dosis THC vermindert ongewenste psychoactieve effecten.
  • Evenwichtige effecten: De complexe combinaties die kunnen optreden met alle cannabisbestanddelen kunnen een holistisch of multidimensionaal effect veroorzaken.
  • Tolerantiereductie: Terpenen kunnen een consistent effect van fytocannabinoïden bevorderen.

Cannabisbestanddelen die bijdragen aan het entourage-effect

Het entourage-effect heeft te maken met de interactie van alle bestanddelen van Cannabis. Van de Cannabis sativa plant zijn tot nu toe meer dan 500 bestanddelen bekend (1). Hiervan zijn slechts 125 cannabinoïden en de rest niet-cannabinoïden, waaronder terpenen en flavonoïden.

In het onderzoek naar het entourage-effect werd tetrahydrocannabinol (THC) tetrahydrocannabinol (THC) en cannabidiol (CBD) de meest onderzochte cannabinoïden in het lab, en in mindere mate zijn beschreven cannabigerol (CBG) en CBN (cannabinol) .

Aan de andere kant worden de niet-cannabinoïde bestanddelen van de cannabisplant geclassificeerd in fenolen, flavonoïden, terpenen en alkaloïden (1), die niet alleen in cannabis worden gevonden; ze zijn ook essentiële bestanddelen van verschillende plantaardige voedingsmiddelen die organoleptische kenmerken leveren, d.w.z. ze zorgen voor de geur, kleur en smaak.

Van al deze niet-cannabinoïde verbindingen is alleen de relatie tussen terpenen en het entourage-effect bestudeerd. Van de terpenen in de cannabisplant zijn de bekendste limoneen limoneen, myrceen myrceen pineen en linalool (2).

Hoe werkt het entourage-effect?

De mechanismen van het entourage-effect zijn gevarieerd. Elke stof waaruit cannabis bestaat, heeft zijn eigen werkingsmechanismen en wanneer ze samen werken, kunnen ze leiden tot additieve effecten. De mogelijkheid van interacties is net zo groot als de mogelijkheid van combinaties van cannabinoïden, terpenen en flavonoïden.

Verschillende onderzoeksgroepen hebben zich gericht op de studie van cannabinoïden en terpenen en hun dynamiek binnen het entourage-effect. Flavonoïden daarentegen zijn, omdat ze in zulke kleine hoeveelheden worden gevonden, niet geanalyseerd onder experimentele omstandigheden, maar hun toevoeging aan het entourage-effect wordt niet uitgesloten.

Voordelen van het entourage-effect

Interacties tussen cannabinoïden

Hoewel bij het entourage-effect verschillende verbindingen in de cannabisplant betrokken zijn, hebben de meeste onderzoeken gekeken naar de interactie tussen THC en CBD.

Analgesie

Preparaten van THC en CBD zijn vergeleken met de toediening van pure THC om hun effectiviteit bij de behandeling van kankerpijn te onderzoeken. Als gevolg hiervan bleek de combinatie van THC en CBD meer verlichting te bieden dan de toediening van THC alleen (3).

Aan de andere kant toonde een onderzoek naar neuropathische pijn , waarin verschillende doses van de combinatie van THC en CBD werden geëvalueerd, aan dat ze samen het pijnstillende effect in het lichaam kunnen versterken, maar dat dit effect ook dosisafhankelijk is. Cannabinoïden kunnen een klokeffect hebben, waarbij hogere doses niet leiden tot betere resultaten, maar juist tot het tegenovergestelde. Uit dit onderzoek bleek dus dat lage doses THC met CBD effectiever zijn voor de behandeling van neuropathische pijn dan hoge doses THC met CBD (4).

De schadelijke effecten van THC verminderen

CBD helpt de bijwerkingen van chronisch en acuut THC marihuanagebruik te verminderen (5). In een onderzoek waarin het residuele THC- en CBD-gehalte in het haar van 140 cannabisgebruikers met schizoïde symptomen werd geanalyseerd, bleek dat patiënten met meer hallucinaties en waanideeën degenen waren met alleen sporen van THC, terwijl patiënten die ook CBD hadden gebruikt (en daarom sporen in hun haar vonden) lagere niveaus van deze psychotische symptomen hadden (6).

Verslavingsbehandeling

Een experimenteel model van het conditioneringsparadigma bij proefdieren, dat wordt gebruikt om de voorkeur voor en verslaving aan cocaïne en amfetamine te beoordelen, toonde aan dat behandeling met de combinatie van THC en CBD hielpen de voorkeur voor middelen te verminderen, terwijl toediening van CBD alleen dat niet deed. (7).

Dit leidt tot de conclusie dat de cannabinoïde-cannabinoïde-interactie van THC en CBD kan resulteren in positieve effecten bij de behandeling van verslaving. Dit onderbouwt klinische onderzoeken in Jamaica en Brazilië (8, 9) waar cannabis is gebruikt om te helpen bij de behandeling van cocaïneverslaving.

Cannabinoïde-terpeen interacties

Behandeling van kanker

In een onderzoek met borstkankertumorcellen werd het effect van geïsoleerde THC en een marihuanapreparaat vergeleken om hun effectiviteit als anti-tumorbehandeling te beoordelen. De resultaten toonden een groot verschil dat wees op het entourage-effect tussen THC en terpenen, aangezien het marihuanapreparaat met terpenen krachtiger was in zijn antitumorwerking dan wanneer THC alleen werd gebruikt. Van de terpenen in het preparaat werd het volgende gevonden bèta-caryofylleen linalool, nerolidol en bèta-pineen, die het anti-tumor effect van THC hielpen versterken (10).

Veel andere in vitro onderzoeken (onderzoeken in cellen) hebben het antikankereffect aangetoond van cannabispreparaten die terpenen en cannabinoïden bevatten. Een van deze onderzoeken toonde het entourage-effect aan van de marihuanaknoppen met voornamelijk veel THC en CBG, voor de eliminatie van darmkankertumorcellen (11).

Pijnstillend effect

Er is aangetoond dat het pijnstillende effect van sommige CBD-rijke cannabisextracten te danken is aan het entourage-effect van CBD met terpenen. Een onderzoek bij proefdieren vergeleek het pijnstillende effect van een CBD-rijk cannabisextract met een preparaat van pure CBD en THC, en toonde aan dat het cannabisproduct dat alle plantcomponenten bevatte effectiever was dan het synthetische preparaat, ondanks het feit dat zowel de natuurlijke als synthetische producten vergelijkbare verhoudingen CBD en THC bevatten. Deze studie bevestigt dat de terpenen in de plant het effect van CBD versterken om een pijnstillend effect te verkrijgen (12).

Aan de andere kant is binnen het entourage-effect van THC en zijn interactie met terpenen waargenomen dat het ook een pijnstillend effect kan veroorzaken in diermodellen (13).

Anti-epileptica

Het entourage-effect van CBD voor de behandeling van epilepsie is gepostuleerd als een theorie die het resultaat is van een meta-analyse uitgevoerd door een onderzoeksgroep (14). De studie analyseerde een aantal observationele klinische onderzoeken met CBD-producten voor de behandeling van refractaire epilepsie. Deze onderzoeksgroep stelt dat CBD-rijke cannabisextracten betere therapeutische resultaten hebben dan de gevallen waarin CBD alleen of geïsoleerde CBD werd gebruikt. Hieruit kan worden afgeleid dat het entourage-effect tussen CBD en terpenen verantwoordelijk is voor de gunstigste resultaten bij de behandeling van refractaire epilepsie.

Interessant is dat moleculaire mechanismen erop wijzen dat de cannabinoïde-terpeen interactie niet gemedieerd wordt door endocannabinoïde receptoren. endocannabinoïde receptoren CB1- en CB2-receptoren (15), wat erop wijst dat ze het entourage-effect helpen opwekken via ingewikkelde signaalwegen die het effect van fytocannabinoïden versterken.

Interacties tussen terpenen

De terpenen worden beschouwd als anxiolytisch (16), ontstekingsremmend (17) en anticarcinogeen (18). In de cannabisplant zijn terpenen betrokken bij het entourage-effect als versterkers of bevorderaars van de werking van cannabinoïden in de cannabisplant (19).

Het onderzoek naar terpenen van de cannabisplant is moeilijk, omdat deze aromatische verbindingen in zeer lage concentraties worden aangetroffen. Bovendien maakt de grote variatie in terpeenprofielen van individuele cannabisvariëteiten hun specifieke studie nog ingewikkelder.

Voorbeelden van terpeen-terpeen interacties die zijn beschreven in experimentele settings en in het algemeen van essentiële oliën zijn:

  • Limoneen en alfa-pineen: hebben een synergetisch antibacterieel effect (20, 21).
  • Myrceen en limoneen: versterken de kalmerende effecten van THC (22).
  • Alfa-pineen en bèta-pineen: kunnen synergetisch werken om ontstekingen te verminderen (23).

Mogelijke nadelen van het entourage-effect

Het lijkt erop dat het entourage-effect alleen voordelen met zich meebrengt. Er zijn echter enkele aspecten waarmee rekening moet worden gehouden:

  • Gebrek aan standaardisatie van cannabisproducten: omdat de concentratie cannabinoïden en terpenen zelfs tussen twee planten van dezelfde soort kan variëren, is het bijna onmogelijk om consistente resultaten te krijgen tussen batches en soorten. Hoewel er schattingen van profielen beschikbaar zijn, kan er geen nauwkeurigheid van farmaceutische kwaliteit worden bereikt met natuurlijke cannabisproducten, waardoor ze moeilijk te bestuderen zijn in het laboratorium.
  • Onbekende bijwerkingen: Vanwege de complexiteit en variëteit van de terpeenprofielen van de cannabisplant, is het erg moeilijk om absoluut alle mogelijke bijwerkingen te kennen die iemand zou kunnen ondervinden van een bepaalde combinatie van terpenen in de cannabisplant.
  • Versterking van het psychoactieve effect van THC: Het gebruik van medische marihuana leidt tot ongewenste bijwerkingen. Sommige cannabissoorten kunnen terpenen bevatten die het psychoactieve effect van THC versterken.

Klinische toepassingen van het entourage-effect

Het entourage-effect zou betrekking kunnen hebben op een verscheidenheid aan klinische toepassingen, waardoor het gebruik van efficiëntere doses cannabinoïden wordt bevorderd. Hoewel het entourage-effect moeilijk te karakteriseren is omdat cannabissoorten zulke verschillende cannabinoïde- en terpeenprofielen hebben, zou het synergetische effect kunnen bijdragen aan de behandeling van sommige medische aandoeningen.

Klinische toepassingen van het THC entourage effect zouden meer gericht zijn op het minimaliseren van de benodigde dosis medische marihuana, waardoor bijwerkingen worden verminderd en het veiligheidsprofiel wordt verbeterd.

Het CBD entourage effect, d.w.z. het synergetische fenomeen dat optreedt bij het gebruik van CBD-rijke cannabis soorten, kan nuttige therapeutische implicaties hebben voor zeer specifieke gevallen. Refractaire epilepsie na encefalopathieën zoals het Lennox-Gastaut syndroom en het Dravet syndroom lijken gunstige resultaten te hebben met farmaceutische CBD (Epidolex) en het gebruik van CBD-extracten met een volledig spectrum. CBD-extracten (24).

Blik op de toekomst

Het entourage-effect biedt een evenwichtiger en effectiever effect dan de geïsoleerde toediening van cannabinoïden of terpenen. Dit opent de deur naar eindeloze mogelijkheden als geïsoleerde combinaties van sommige cannabisverbindingen worden gebruikt.

Wetenschappelijk onderzoek helpt de mechanismen van het entourage-effect te begrijpen met de bedoeling bijzonderheden te vinden die zouden leiden tot meer gerichte en effectieve behandelingen.

Een ander onderwerp dat zelden besproken wordt in de wetenschappelijke literatuur is de indrukwekkende complexiteit van de plantenwereld. De cannabisplant is zo complex dat geen enkel laboratorium deze nauwkeurig synthetisch kan nabootsen, en daarin schuilt het potentieel van het cannabis entourage-effect. De synergie van bestanddelen van cannabisplanten is een voorbeeld van hoe planten betere medicijnen kunnen zijn dan producten die eruit geïsoleerd zijn. Desondanks kunnen verschillende cannabinoïde-cannabinoïde, cannabinoïde-terpeen en terpeen-terpeen combinaties en interacties worden onderzocht, maar er zijn maar weinig laboratoria die geïnteresseerd zijn in het bestuderen van natuurlijke producten.

We hopen dat er in de komende jaren meer informatie komt over het entourage-effect en de mogelijke toepassingen ervan, die een effectiever en veiliger gebruik van cannabis zullen ondersteunen.

Referencias
  1. Radwan, M. M., Chandra, S., Gul, S., & ElSohly, M. A. (2021). Cannabinoïden, fenolen, terpenen en alkaloïden van cannabis. Molecules (Basel, Zwitserland), 26(9), 2774. https://doi.org/10.3390/molecules26092774
  2. Sommano, S. R., Chittasupho, C., Ruksiriwanich, W., & Jantrawut, P. (2020). De Cannabis Terpenen. Moleculen (Basel, Zwitserland), 25(24), 5792. https://doi.org/10.3390/molecules25245792
  3. Johnson, J. R., Burnell-Nugent, M., Lossignol, D., Ganae-Motan, E. D., Potts, R., & Fallon, M. T. (2010). Multicenter, dubbelblind, gerandomiseerd, placebogecontroleerd, parallel groepsonderzoek naar de werkzaamheid, veiligheid en verdraagbaarheid van THC:CBD-extract en THC-extract bij patiënten met hardnekkige kanker gerelateerde pijn. Tijdschrift voor pijn- en symptoombestrijding, 39(2), 167-179. https://doi.org/10.1016/j.jpainsymman.2009.06.008
  4. Casey, S. L., Atwal, N., & Vaughan, C. W. (2017). Synergie van cannabisbestanddelen in een neuropathisch pijnmodel bij muizen. Pijn, 158(12), 2452-2460. https://doi.org/10.1097/j.pain.0000000000001051
  5. Russo, E., & Guy, G. W. (2006). Een verhaal van twee cannabinoïden: de therapeutische rationale voor het combineren van tetrahydrocannabinol en cannabidiol. Medische hypothesen, 66(2), 234-246. https://doi.org/10.1016/j.mehy.2005.08.026
  6. Morgan, C. J., & Curran, H. V. (2008). Effecten van cannabidiol op schizofrenie-achtige symptomen bij mensen die cannabis gebruiken. Het Britse tijdschrift voor psychiatrie : het tijdschrift voor mentale wetenschap, 192(4), 306-307. https://doi.org/10.1192/bjp.bp.107.046649
  7. Parker, L. A., Burton, P., Sorge, R. E., Yakiwchuk, C., & Mechoulam, R. (2004). Effect van lage doses delta9-tetrahydrocannabinol en cannabidiol op het uitsterven van cocaïne-geïnduceerd en amfetamine-geïnduceerd geconditioneerd leren van plaatsvoorkeur bij ratten. Psychofarmacologie, 175(3), 360-366. https://doi.org/10.1007/s00213-004-1825-7
  8. FAAN, Melanie. (2002). Crack Heads and Roots Daughters: Het therapeutische gebruik van cannabis in Jamaica. Tijdschrift voor Cannabis Therapeutica. 2. 121-133. https://doi.org/10.1300/J175v02n03_08
  9. Labigalini, E., Jr, Rodrigues, L. R., & Da Silveira, D. X. (1999). Therapeutisch gebruik van cannabis door crackverslaafden in Brazilië. Tijdschrift voor psychoactieve drugs, 31(4), 451-455. https://doi.org/10.1080/02791072.1999.10471776
  10. Blasco-Benito, S., Seijo-Vila, M., Caro-Villalobos, M., Tundidor, I., Andradas, C., García-Taboada, E., Wade, J., Smith, S., Guzmán, M., Pérez-Gómez, E., Gordon, M., & Sánchez, C. (2018). Beoordeling van het “entourage-effect”: antitumorwerking van een pure cannabinoïde versus een botanisch medicijnpreparaat in preklinische modellen van borstkanker. Biochemische farmacologie, 157, 285-293. https://doi.org/10.1016/j.bcp.2018.06.025
  11. Nallathambi, R., Mazuz, M., Namdar, D., Shik, M., Namintzer, D., Vinayaka, A. C., Ion, A., Faigenboim, A., Nasser, A., Laish, I., Konikoff, F. M., & Koltai, H. (2018). Identificatie van synergetische interactie tussen cannabis-afgeleide verbindingen voor cytotoxische activiteit in colorectale kankercellijnen en colonpoliepen die apoptose-gerelateerde celdood en verschillende genexpressie induceert. Onderzoek naar cannabis en cannabinoïden, 3(1), 120-135. https://doi.org/10.1089/can.2018.0010
  12. Comelli, F., Giagnoni, G., Bettoni, I., Colleoni, M., & Costa, B. (2008). Antihyperalgisch effect van een Cannabis sativa-extract in een rattenmodel van neuropathische pijn: betrokken mechanismen. Fytotherapeutisch onderzoek : PTR, 22(8), 1017-1024. https://doi.org/10.1002/ptr.2401
  13. Harris, H. M., Rousseau, M. A., Wanas, A. S., Radwan, M. M., Caldwell, S., Sufka, K. J., & ElSohly, M. A. (2019). De rol van cannabinoïden en terpenen in Cannabis-gemedieerde analgesie bij ratten. Cannabis- en cannabinoïdenonderzoek, 4(3), 177-182. https://doi.org/10.1089/can.2018.0054
  14. Pamplona, F. A., da Silva, L. R., & Coan, A. C. (2018). Potentiële klinische voordelen van CBD-rijke cannabisextracten ten opzichte van zuivere CBD bij therapieresistente epilepsie: meta-analyse van observationele gegevens. Grensgebieden in neurologie, 9, 759. https://doi.org/10.3389/fneur.2018.00759
  15. Finlay, D. B., Sircombe, K. J., Nimick, M., Jones, C., & Glass, M. (2020). Terpenoïden uit cannabis veroorzaken geen entourage-effect door in te werken op cannabinoïde receptoren. Grenzen in de farmacologie, 11, 359. https://doi.org/10.3389/fphar.2020.00359
  16. Harada, H., Kashiwadani, H., Kanmura, Y., & Kuwaki, T. (2018). Anxiolytische effecten van linaloolgeur bij muizen. Grenzen in de gedragsneurowetenschappen, 12, 241. https://doi.org/10.3389/fnbeh.2018.00241
  17. Miguel M. G. (2010). Antioxidant- en ontstekingsremmende activiteiten van essentiële oliën: een kort overzicht. Molecules (Basel, Zwitserland), 15(12), 9252-9287. https://doi.org/10.3390/molecules15129252
  18. Guesmi, F., Tyagi, A. K., Prasad, S., & Landoulsi, A. (2018). Terpenen uit etherische oliën en hydrolaat van Teucrium alopecurus activeerden apoptotische gebeurtenissen die afhankelijk zijn van caspasenactivering en PARP-splitsing in menselijke darmkankercellen door verlaagde eiwitexpressies. Oncotarget, 9(64), 32305-32320. https://doi.org/10.18632/oncotarget.25955
  19. Russo E. B. (2011). THC temmen: potentiële cannabissynergie en fytocannabinoïde-terpenoïde entourage-effecten. British Journal of Pharmacology, 163(7), 1344-1364. https://doi.org/10.1111/j.1476-5381.2011.01238.x
  20. Alma, M. H., Nitz, S., Kollmannsberger, H., Digrak, M., Efe, F. T., & Yilmaz, N. (2004). Chemische samenstelling en antimicrobiële activiteit van de essentiële oliën uit de gom van Turkse pistache (Pistacia vera L.). Tijdschrift voor landbouw- en voedingsmiddelenchemie, 52(12), 3911-3914. https://doi.org/10.1021/jf040014e
  21. Dai, J., Zhu, L., Yang, L., & Qiu, J. (2013). Chemische samenstelling, antioxidant en antimicrobiële activiteiten van etherische olie van Wedelia prostrata. EXCLI tijdschrift, 12, 479-490. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26648809/
  22. Vigil, J.M., Stith, S.S., Brockelman, F. et al. Systematische combinaties van de belangrijkste cannabinoïden en terpenen in Cannabisbloemen en patiëntresultaten: een proof-of-concept beoordeling van de Vigil Index van Cannabis Chemovars. J Cannabis Res 5, 4 (2023). https://doi.org/10.1186/s42238-022-00170-9
  23. Salehi, B., Upadhyay, S., Erdogan Orhan, I., Kumar Jugran, A., L D Jayaweera, S., A Dias, D., Sharopov, F., Taheri, Y., Martins, N., Baghalpour, N., Cho, W. C., & Sharifi-Rad, J. (2019). Therapeutisch potentieel van alfa- en bèta-pineen: een wonderbaarlijk geschenk van de natuur. Biomoleculen, 9(11), 738. https://doi.org/10.3390/biom9110738
  24. Devinsky, O., Nabbout, R., Miller, I., Laux, L., Zolnowska, M., Wright, S., & Roberts, C. (2019). Langdurige behandeling met cannabidiol bij patiënten met het Dravetsyndroom: een open-label uitbreidingsonderzoek. Epilepsia, 60(2), 294-302. https://doi.org/10.1111/epi.14628

Masha Burelo
Investigadora en cannabinoides | Doctoranda en Neurociencia

Mi Cesta0
There are no products in the cart!
Continue shopping
Open chat
1
Hulp nodig?
Hallo!
Kunnen we u helpen?
Whatsapp Aandacht (maandag-vrijdag/ 11-18 uur)