Biosynthèse des cannabinoïdes : comment le CBD et le THC sont-ils produits ?

Biosynthèse des cannabinoïdes

L’un des plus grands plaisirs de la connaissance est de découvrir qu’elle ne s’arrête jamais. Le sujet du blog d’aujourd’hui est la synthèse ou la biosynthèse des cannabinoïdes. Pourquoi l’étude de la production des cannabinoïdes est-elle importante ? En fait, pour beaucoup de choses.

Le monde passionnant de la biosynthèse des cannabinoïdes

La biosynthèse des cannabinoïdes est un domaine de recherche très intéressant pour l’industrie du cannabis et la médecine, car ces composés ont un large éventail de propriétés thérapeutiques potentielles.

La compréhension des processus de production des cannabinoïdes peut aider à améliorer la production de cannabinoïdes spécifiques utilisés dans les traitements médicaux. Mais comprendre la complexité de ce processus nous permet également de mieux comprendre le caractère arbitraire des limites de THC autorisées pour le cannabisLe fait que dans de nombreux pays, il est inférieur à 1 %, ce qui est totalement ridicule, car cela va à l’encontre de la biologie elle-même.

Qu’est-ce que la biosynthèse des cannabinoïdes ?

Les plantes de cannabis produisent des composés chimiques appelés phytocannabinoïdes par le biais d’un processus biologique appelé biosynthèse des cannabinoïdes. Ce processus se produit dans les trichomes du cannabis .

La voie biochimique de la synthèse des cannabinoïdes

La voie biochimique par laquelle les cannabinoïdes que nous connaissons sont produits est longue et implique des non-cannabinoïdes, des cannabinoïdes et des enzymes.

Par ailleurs, curiosité, dans la plante de cannabis, les étapes en amont de la biosynthèse des cannabinoïdes convergent avec la voie des terpènes .

Tout commence avec le CBGA (acide cannabigérolique), qui est la mère des autres cannabinoïdes, à partir desquels seront produits le THCA (acide Δ-9-tétrahydrocannabinolique), le CBDA (acide cannabidiolique) et le CBCA (acide cannabichroménique). Et bien que nous ne comprenions pas entièrement le cheminement des autres cannabinoïdes, le cannabis produit une centaine de cannabinoïdes différents !

Comme nous l’avons mentionné dans un article précédent, la plante Cannabis sativa produit des composés cannabinoïdes sous une forme acide, représentée par un “A” à la fin du nom de chaque cannabinoïde (par exemple CBDA, THCA).

Les cannabinoïdes sont produits par la plante de marijuana sous forme acide et, lorsqu’ils sont chauffés, ils sont convertis en leur forme neutre par un processus appelé décarboxylation.

En chauffant, un processus chimique appelé décarboxylation se produit, au cours duquel ces composés passent à leur forme neutre [1]. Au cours de ce processus chimique, les cannabinoïdes sous forme acide perdent un groupe carboxyle (COOH) et forment le CBD (cannabidiol) , THC (Δ-9-tétrahydrocannabinol) et le CBC (cannabichromène).

Cette forme neutre de cannabinoïdes est celle qui interagit le plus avec notre système endocannabinoïde [2]. C’est pourquoi , pour obtenir les effets du cannabis, nous fumons, vaporisons, infusons ou cuisons la plante.

Ce processus de décarboxylation se déroule en dehors de la plante, en d’autres termes, la plante produit les composés sous forme acide, et la forme neutre se produit à l’extérieur, ce que j’appelle dans la figure une “conversion non enzymatique”.

Les enzymes de la biosynthèse des cannabinoïdes

Que sont les enzymes ?

La synthèse des cannabinoïdes dans la plante se fait grâce à des protéines appelées enzymes. Pour simplifier, nous pourrions dire que les enzymes sont un type de protéine qui remplit une fonction, qui fait quelque chose. Dans ce cas, les enzymes de la synthèse des cannabinoïdes agissent comme un architecte qui modifie ou transforme une molécule en une autre.

En réalité, ces changements se produisent de plusieurs façons : parfois en découpant la molécule chimique, parfois en la pliant, parfois en collant un groupe chimique, etc. Dans le cannabis, la biosynthèse des cannabinoïdes commence par l’enzyme CBGAS (cannabigerolic acid synthase), qui produit le “cannabinoïde parent”, le CBGA.

Il existe ensuite des enzymes responsables de la transformation du CBGA en d’autres cannabinoïdes : la THC synthase, la CBD synthase et la CBCA synthase. Jusqu’à présent, cela semble très schématique et simple, n’est-ce pas ? Mais ce n’est pas toujours le cas : comme nous le verrons, ces enzymes ont beaucoup à dire.

La mère cannabinoïde : CBGA

Les trois enzymes THCA, CBDA et CBCA synthases agissent sur le CBGA, qui est le précurseur de ces trois cannabinoïdes. Le CBGA est donc la mère qui donne naissance à ces cannabinoïdes. C’est l’une des raisons pour lesquelles j’aime la CBGA, parce qu’en tant que mère, je m’identifie à d’autres mères.

Le CBGA est le cannabinoïde utilisé par les enzymes de la plante de cannabis pour produire les cannabinoïdes THCA, CBDA et CBCA, raison pour laquelle il est connu sous le nom de cannabinoïde mère.

La figure montre les deux dernières des nombreuses étapes de la biosynthèse des cannabinoïdes à l’intérieur de la plante :

Biosynthèse des cannabinoïdes, voie métabolique de synthèse des cannabinoïdes
Figure : Biosynthèse des cannabinoïdes et enzymes impliquées. Dernières étapes de la voie métabolique par laquelle les cannabinoïdes connus THCA et CBDA sont produits. Figure modifiée à partir des références 3, 4, 5 et 6. Crédit : Dr. Daniela Vergara.

La figure montre les étapes finales de la voie métabolique par laquelle les cannabinoïdes CBC, CBD et THC sont produits. L’enzyme CBGA synthase (CBGAS) convertit le diphosphate de géranyle en acide cannabigérolique(CBGA). Le CBGA est la molécule précurseur utilisée par les enzymes THCA, CBDA et CBCA synthases pour produire les cannabinoïdes THCA, CBDA et CBCA, respectivement. Lorsqu’ils sont chauffés, ces trois composés, ainsi que le CBGA, se décarboxylent en leurs formes neutres THC, CBD, CBC et CBG. Cette étape de décarboxylation a lieu en dehors de la plante, ce que j’appelle une “conversion non enzymatique”.

L’arrière-grand-mère cannabinoïde

Vous vous demandez quel est l’ancêtre des cannabinoïdes ? Si le CBGA est le cannabinoïde mère, l’arrière-grand-mère de tous les cannabinoïdes est l’acide palmitique. Comme les endocannabinoïdes les phytocannabinoïdes sont synthétisés à partir d’acides gras .

Enzymes promiscues et négligentes : en pleine effervescence !

Comme le montre la figure, de nombreuses enzymes sont impliquées dans la synthèse des cannabinoïdes. Ces protéines remplissent une fonction, en l’occurrence celle de synthase, puisqu’elles catalysent (causent, provoquent) une réaction qui donne naissance aux différents cannabinoïdes.

L’enzyme CBGAS (cannabigerolic acid synthase), qui convertit l’acide olivétolique (OLA ; dérivé de l’acide palmitique) et le diphosphate de géranyle en acide cannabigerolique. Les lecteurs chimistes me diront si je traduis correctement ces noms de l’anglais vers l’espagnol.

Les cannabinoïdes oxydocyclases sont les bien connues THCA synthase, CBDA synth ase et CBCA synthase, qui prennent l’acide cannabigérolique et le transforment respectivement en THCA, CBDA et CBCA.

En termes de structure chimique, le CBDA a une structure plus cyclique que l’enzyme CBGA synthase. Cette différence de structure se traduit par des différences dans leurs effets biologiques.

Cette terminologie de “cannabinoïde oxyde cyclases”, que j’adore, est tirée de l’article de 2021 de van Velzen et Schranz [7], que je recommande.

À titre de curiosité, si nous nous intéressons à la biochimie, c’est pour cette raison que van Velzen et Schranz appellent les synthases THCA, CBDA et CBCA des cannabinoïdes oxidocyclases : oxyde parce qu’elles éliminent un hydrogène du CBGA ; et cyclases parce que les cannabinoïdes THCA, CBDA et CBCA ont tous un anneau supplémentaire.

Caractéristiques des enzymes de la synthèse des cannabinoïdes

Si l’on a appris à beaucoup d’entre nous, pendant leurs études, que les enzymes sont aussi spécifiques qu’une clé l’est pour une serrure, ce n’est pas le cas des cannabinoïdes oxydocyclases (THCA, CBDA et CBCA synthases).

Les enzymes impliquées dans la synthèse des cannabinoïdes peuvent produire jusqu’à huit composés différents in vitro, y compris le composé dans l’autre [8]. Apparemment, ces enzymes ne sont pas très spécifiques dans la plante in vivo [8], bien que de nombreuses études soient nécessaires pour confirmer ce que ces enzymes produisent dans la plante et en quelles quantités.

En d’autres termes, l’enzyme qui produit le THCA (THCA synthase) peut, en plus du THCA, produire du CBCA et du CBDA. Il en va de même pour la CBDA synthase : elle peut également produire du THCA et du CBCA et ainsi de suite, jusqu’à huit composés.

C’est ce qu’on appelle le “sloppyness”, que je traduis par ” enzymes négligées”. Et selon mon hypothèse, qui reste à confirmer, la plus négligée de toutes est la CBCA synthase, mais cela aussi est une autre histoire pour plus tard.

Les enzymes productrices de cannabinoïdes sont promiscues et négligentes : elles peuvent produire jusqu’à huit cannabinoïdes différents in vitro, y compris l’un l’autre.

En outre, comme les trois enzymes utilisent le CBGA comme composé précurseur et qu’il s’agit du même composé sur lequel elles agissent toutes les trois, elles pourraient également être classées dans la catégorie des enzymes promiscuous.

Comme vous pouvez le constater, nos petits amis enzymatiques sont en vadrouille, en promiscuité et en insouciance, produisant le composé de l’un ou l’autre, ou d’autres composés, à la topa tolondra (qui, si vous allez à Cali en Colombie, je vous recommande d’aller danser dans cette discothèque).

CBGA synthase : L’intrigante structure génétique de l’enzyme mère des cannabinoïdes

Une chose que j’ai trouvée très intéressante est la structure génétique du gène qui code pour l’enzyme CBGA synthase. Ce gène comporte de nombreux exons, et donc aussi des introns [6]. Les exons sont la partie du gène qui contient les informations nécessaires à la fabrication des protéines, tandis que les introns ne contiennent aucune information.

Bien que l’ADN ou le matériel génétique du cannabis contienne à la fois des exons et des introns, faisant partie du gène qui produit le CBGAS, lorsque l’enzyme ou la protéine est produite, elle ne contient que l’information génétique des exons.

Caractéristiques de l’enzyme CBGAS

Ce que je trouve intéressant dans cette structure génétique, c’est que les introns sont assez grands, jusqu’à près de 11 000 paires de bases azotées (lettres ; [6]), et, bien que des introns de cette taille aient été signalés, ils ne sont pas très courants.

De plus, ce gène possède de nombreux introns, neuf, dix et même onze [6].

Il s’agit donc d’un seul gène composé de plusieurs parties, ce qui est également intéressant car on peut produire plusieurs types de protéines qui, espérons-le, feront l’objet d’études scientifiques dans un avenir proche.

Le gène codant pour l’enzyme CBGA synthase présente une structure intéressante avec plusieurs exons et introns. Les exons sont la partie du gène qui est traduite en protéines, et le fait d’en avoir plusieurs permet de former différentes structures de protéines.

C’est une autre raison pour laquelle le CBGA est mon cannabinoïde préféré, car, bien que des études scientifiques manquent pour confirmer cette hypothèse, le gène peut soudainement produire différentes structures protéiques, ce qui le rend polyvalent, adaptable et généreux, comme nous le sommes, nous les mères.

Comment les cannabinoïdes mineurs CBCA et CBGA sont-ils produits ?

Étant donné que de nombreux cannabinoïdes tels que le CBCA et le CBGA sont produits en petites quantités dans la plante de cannabis, en particulier par rapport au THCA et au CBDA [9], ils sont appeléscannabinoïdes mineurs (minor cannabinoids). Néanmoins, ils semblent avoir des propriétés pharmacologiques et des utilisations médicinales possibles.

Synthèse de cannabinoïdes mineurs

Il existe de nombreux autres cannabinoïdes mineurs, tels que le CBCA et le CBGA, ainsi que le THCVA et le CBDVA.

Ils sont produits par une autre voie utilisant l’acide divarinolique au lieu de l’acide olivétolique, ce qui sera discuté plus loin.

D’autres cannabinoïdes, comme le CBN, sont produits par oxydation (sans enzymes) à partir du THC, de sorte que le CBN pourrait être considéré comme un produit de dégradation.

Enzymes cannabinoïdes et leur rôle dans le profil cannabinoïde des souches de cannabis

Est-il possible de sélectionner les cannabinoïdes que l’on veut qu’une plante de cannabis produise ?

Pendant de nombreuses années, et de manière clandestine, les méthodes utilisées pour sélectionner les cannabinoïdes que nous voulions qu’une plante produise étaient la sélection artificielle, c’est-à-dire la sélection de plantes présentant les caractéristiques souhaitées, sur la base de l’arôme, de la puissance, de la vigueur, etc.

Les cultivateurs de marijuana connaissaient officieusement la biosynthèse des cannabinoïdes bien avant que les scientifiques ne décrivent ces réactions chimiques.

La sélection artificielle a été utilisée dans de nombreuses plantes et autres organismes. Par exemple, chez les chiens, pour obtenir des souches ou différentes races (cultivars, s’il s’agit de cannabis) présentant les caractéristiques souhaitées.

Mais derrière cette technique ancienne se cache la chimie des cannabinoïdes. Par exemple, la marijuana sans THC a été obtenue grâce à des croisements de souches à forte teneur en CBC. Génétiquement, Les plantes de cannabis très riches en CBD ont le gène qui produit l’enzyme THCA synthase tronqué ou défectueux.Le cannabinoïde THC n’est pas produit dans la plante, ou moins (car, rappelons-le, il s’agit d’enzymes négligées), et d’autres cannabinoïdes, comme le CBD, s’accumulent.

En revanche, les souches très riches en THC, qui ont des effets très psychoactifs, ont tendance à présenter un dysfonctionnement du gène de l’enzyme CBDA synthase.

C’est l’une des raisons pour lesquelles la production de cannabinoïdes dans les plantes de cannabis peut varier considérablement en fonction de la génétique, bien que les aspects de la culture (éclairage, irrigation, pH du sol, température…) jouent également un rôle.

Des cannabinoïdes à la demande ? Pas si facile

On pourrait penser que, si l’on veut des souches qui ne produisent pas un type de cannabinoïde, on peut réduire au silence les gènes qui produisent l’enzyme synthase en question. Mais ce n’est pas le cas : Comme nous l’avons vu, ces enzymes sont négligées et toutes, en théorie, sont capables de produire du THC. Dans la pratique, nous constatons que les plantes qui produisent un taux élevé de CBD contiennent généralement aussi du THC, même si ce n’est qu’en petites quantités.

Législateurs ignorants

Il est fort probable que les législateurs qui ont rédigé les règles relatives au chanvre et à la marijuana n’avaient aucune idée que ces enzymes se déchaînaient. En effet, s’ils avaient su que les enzymes cannabinoïdes étaient promiscuités et négligents, ils auraient peut-être fixé la limite de THC à plus de 0,3 %, ce qui serait plus plausible compte tenu de la biologie de la plante, ou ils n’auraient peut-être pas fixé de limite du tout.

L’ignorance profonde de la biochimie et de la biologie de la plante par les législateurs et les régulateurs nuit aux cultivateurs, aux producteurs et aux sélectionneurs de cannabis.

Je vous avais déjà fait part de ma profonde colère et de ma frustration face à ces réglementations injustes et absurdes concernant les types de marijuana que je consomme. types de marijuana .

S’ils voient ces légalistes ignorants, qu’ils sachent qu’un biologiste de l’évolution et un chercheur sur le cannabis critiquent vivement leurs décisions mal informées, inconscientes et égoïstes.

Referencias
  1. Hart, C.L., et al, Effects of acute smoked marijuana on complex cognitive performance. Neuropsychopharmacology, 2001. 25(5) : p. 757-765.

2) Gertsch, J., et al, Beta-caryophyllene is a dietary cannabinoid (Le bêta-caryophyllène est un cannabinoïde alimentaire ). Proceedings of the National Academy of Sciences, 2008. 105(26) : p. 9099-9104.

3. Page, J.E. et J.M. Stout, Cannabichromenic acid synthase from Cannabis sativa. 2017, Google Patents.

4. Vergara, D., et al, Gene copy number is associated with phytochemistry in Cannabis sativa. AoB PLANTS, 2019. 11(6) : p. plz074.

5. Gülck, T. et B.L. Møller, Phytocannabinoids : origins and biosynthesis. Trends in plant science, 2020. 25(10) : p. 985-1004.

6. Innes, P.A. et D. Vergara, Genomic description of critical upstream cannabinoid biosynthesis genes. bioRxiv, 2022 : p. 2022.12. 15.520586.

7. van Velzen, R. et M.E. Schranz, Origin and evolution of the cannabinoid oxidocyclase gene family. Genome Biology and Evolution, 2021. 13(8) : p. evab130.

8. Zirpel, B., O. Kayser, et F. Stehle, Elucidation of structure-function relationship of THCA and CBDA synthase from Cannabis sativa L. Journal of biotechnology, 2018. 284: p. 17-26.9. Smith, C.J., et al, La diversité phytochimique du cannabis commercial aux États-Unis. PLoS one, 2022. 17(5) : p. E0267498.

Informations sur la synthèse des cannabinoïdes (questions fréquemment posées)

Qu’est-ce que la synthèse des cannabinoïdes ?

La biosynthèse des cannabinoïdes décrit les réactions chimiques qui se produisent dans la plante de cannabis et qui permettent de produire des cannabinoïdes. Le processus de biosynthèse des cannabinoïdes implique une série d’étapes enzymatiques qui convertissent les précurseurs chimiques en cannabinoïdes actifs. Le principal précurseur des cannabinoïdes est l’acide cannabigérolique (CBGA), qui est converti en THC, CBC ou CBD, sous l’action d’enzymes spécifiques.

Où a lieu la synthèse des cannabinoïdes ?

Chez les plantes de cannabis, la biosynthèse des cannabinoïdes a lieu dans les trichomes glandulaires, des structures spécialisées que l’on trouve à la surface des feuilles, des tiges et surtout des fleurs de la plante. Cependant, des cannabinoïdes synthétiques peuvent également être produits.

Dra. Daniela Vergara
Investigadora y catedrática | Especialista en cultivos emergentes y consultora de cannabis

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