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Enzimas de endocannabinoides: Qué son y su potencial terapéutico

Sistema Endocannabinoide

Las enzimas de endocannabinoides son componentes que produce nuestro cuerpo con la función de sintetizar y degradar los cannabinoides. Están intrínsecamente relacionadas con el sistema endocannabinoide, ofrecen un enorme potencial terapéutico y amplían nuestro conocimiento sobre el cannabidiol (CBD) y sus efectos. 

Sin embargo, probablemente porque presenta cierta complejidad, las enzimas endocannabinoides no suelen recibir toda la atención que merecen. Si te atreves a aprender, hoy en el blog de Cannactiva te contamos más sobre las enzimas responsables del metabolismo de los endocannabinoides en nuestro cuerpo. Descubrirás los efectos de los fitocannabinoides, como el CBD y el THC, sobre estas enzimas y su potencial terapéutico. Prepárate para este post de ciencia cannabinoide con unas flores de CBD. ¡Dentro post!

Introducción a las enzimas cannabinoides

¿Qué son las enzimas endocannabinoides?

Las enzimas de endocannabinoides desempeñan un papel crucial en la síntesis y degradación de los endocannabinoides, que son los cannabinoides producidos naturalmente por nuestro cuerpo. 

Las enzimas endocannabinoides son responsables de la producción y regulación de los endocannabinoides, que son los cannabinoides que produce nuestro cuerpo. 

Una enzima es una proteína especializada que cumple una función, que hace algo. En este caso, las enzimas endocannabinoides son responsables de sintetizar y transformar los endocannabinoides. 

Los endocannabinoides de nuestro cuerpo son producidos por las enzimas endocannabinoides.

Las enzimas cannabinoides participan en procesos bioquímicos que convierten las sustancias precursoras en endocannabinoides activos, y también se encargan de la degradación de estos compuestos, para que finalice su efecto. De ese modo, las enzimas endocannabinoides son responsables de la producción y regulación de los endocannabinoides. 

Diferencias entre enzimas endocannabinoides y enzimas cannabinoides

No hay que confundir estas enzimas con aquellas que se encuentran en la planta del cannabis, y que se encargan de la biosíntesis de fitocannabinoides. Las enzimas de endocannabinoides de las que hablamos hoy son producidas y se encuentran en nuestro cuerpo, no en la planta del cannabis.

¿Cómo funcionan las enzimas endocannabinoides?

Bueno, empecemos desde el principio: por los endocannabinoides. Los endocannabinoides son cannabinoides producidos por el cuerpo humano que se unen a los receptores del sistema endocannabinoide, llamados receptores cannabinoides, que tenemos dentro de nuestro organismo [1]. El receptor CB1 se encuentra en el cerebro, mientras que el receptor CB2 está principalmente asociado con el sistema inmune [1-4].

Los endocannabinoides se han encontrado en varios organismos, y aparentemente, los receptores endocannabinoides se originaron hace aproximadamente 500 millones de años [5, 6]. Sorprendentemente, se ha encontrado que organismos invertebrados también poseen receptores endocannabinoides y producen endocannabinoides [7]. Es interesante saber que los humanos compartimos un ancestro con los invertebrados hace aproximadamente 600 millones de años! Además de los animales vertebrados, parece que también compartimos los receptores cannabinoides con animales invertebrados.

Como se ha mencionado en escritos anteriores, los endocannabinoides desempeñan un papel importante en funciones como la neurotransmisión [1, 8], la regulación del apetito y del estrés, funciones metabólicas y del sistema inmune [9], entre muchísimas otras. Los dos endocannabinoides más conocidos son la anandamida y el 2-AG (2-araquidonilglicerol) [10].

Las enzimas endocannabinoides funcionan desempeñando dos roles principales: la síntesis, la «activación» y la degradación o «inactivación» de los endocannabinoides del cuerpo.

En cuanto a la síntesis, estas enzimas catalizan reacciones químicas específicas que convierten los precursores en “endocannabinoides activos”, listos para unirse a los receptores cannabinoides en el cuerpo.

En cuanto a la degradación, las enzimas endocannabinoides se encargan de descomponer los endocannabinoides una vez que han cumplido su función, o para que ésta termine. Para ello, catalizan reacciones que convierten los endocannabinoides en otros productos, lo que permite una regulación precisa de los niveles de endocannabinoides en el cuerpo.

Este tema es bastante complejo, ya que, según mi resumen de la literatura, aún hay muchas incógnitas sobre cómo actúan estas enzimas, qué producen exactamente y si podrían interactuar con otros compuestos aún no conocidos o estudiados [10].

¿Cuántas enzimas de cannabinoides hay?

Al parecer, hay cinco (5) enzimas relacionadas con el metabolismo endocannabinoide [10]: 

  • NAPE-PLD (N-acilfosfati-dilethanolamina-selectiva fosfolipasa D)
  • DAGL α y β (diacilglicerol lipasas)
  • FAAH (fatty acid amide hydrolase, que en español debe ser algo como amida hidrolasa de ácidos grasos)
  • MAGL (lipasa monoacilglicerol)

Los endocannabinoides y sus enzimas

Como les comentaba, la anandamida es uno de los endocannabinoides más conocidos. Sobre ésta actúan las enzimas NAPE-PLD y la FAAH. 

El otro endocannabinoide conocido es el 2-AG (2-araquidonilglicerol), y los niveles fisiológicos del 2-AG son más altos que los de la anandamida [13]. Sobre el 2-AG actúan las enzimas DAGL α y β y la MAGL [10, 14]. 

Tipos de enzimas endocannabinoides

FAAH (Fatty Acid Amide Hydrolase) 

La enzima FAAH es una proteína ligada a la membrana de las células cuya función principal conocida es la de degradar la anandamida. 

Se ha encontrado en el cerebro y el hígado de ratones, mientras que en cerdos se ha detectado en el cerebro [15]. En los seres humanos, la FAAH se encuentra en el cerebro, el hígado y también en la placenta, junto con el receptor CB1. Esto sugiere que la placenta humana responde a moléculas que se unen a estos receptores [16]. Por lo tanto, la enzima FAAH puede jugar un rol crítico en el control de los niveles de anandamida y en el resultado del embarazo. Sin embargo, aún no se sabe qué sucede con niveles altos de anandamida o niveles de otros cannabinoides que se puedan enlazar a los receptores CB1 en la placenta [16]. 

Los fitocannabinoides THC, CBD y CBN inhiben la actividad de la enzima FAAH [15], lo cual podría tener implicaciones terapéuticas. Al inhibir la FAAH, los fitocannabinoides podrían aumentar los niveles de endocannabinoides, como la anandamida, en el cuerpo, así como sus efectos. El aumento de endocannabinoides podría tener efectos sobre la sensación de dolor, la inflamación, el estado de ánimo y el apetito. Esto proporciona una base para investigaciones adicionales sobre el potencial uso terapéutico de estos fitocannabinoides en el tratamiento de diversas condiciones médicas.

Otro dato curioso sobre la FAAH es que los genes que la codifican en humanos y ratones son muy similares [17], y también tienen muchos exones e intrones, de lo que les hablé en un escrito anterior. 

MAGL (Monoacylglycerol Lipase) 

La enzima MAGL cataliza la hidrólisis de glicerol a ácidos grasos, y en el sistema endocannabinoide, se encarga de la degradación del 2-AG (2-araquidonilglicerol). Se encuentra en el cerebro y otros tejidos periféricos, como riñones, ovarios, testículos y corazón [18]. 

Esta enzima se ha asociado a afecciones como el dolor, la inflamación, la degeneración neuronal y enfermedades como el Parkinson o el Alzheimer. Además, se han encontrado niveles elevados de esta enzima en cánceres de mama, ovario y melanoma [19].

DAGL α y β (diacylglycerol lipasas)

Las enzimas DAGL α y β (alfa y beta) descomponen el diacilglicerol en 2-AG, que es el endocannabinoide con mayor afinidad para los receptores CB1 y CB2. . 

Esta enzima está relacionada con la regulación durante el desarrollo embrionario y es requerida para la generación de neuronas en el cerebro. Además, está relacionada con una vía metabólica vinculada a la degeneración neuronal en la enfermedad de Parkinson [20].

Posibles implicaciones terapéuticas de las enzimas endocannabinoides

Las enzimas endocannabinoides desempeñan un papel crucial en el sistema endocannabinoide del cuerpo humano. 

La inhibición de estas enzimas de endocannabinoides puede tener importantes implicaciones terapéuticas y potenciales usos medicinales para el desarrollo de medicamentos con nuevas dianas farmacológicas. 

Dos enzimas clave, FAAH y MAGL, juegan un papel destacado y son las más estudiadas.

La inhibición de la enzima MAGL produce que no se degrade el endocannabinoide 2-AG y que por lo tanto aumenten sus niveles. Este endocannabinoide tiene capacidad para unirse a los receptores CB1 y CB2, lo que  conduce a la disminución del dolor [13]. 

Por otro lado, la inhibición de la enzima FAAH incrementa los niveles de anandamida en el cerebro, lo que también resulta en efectos analgésicos liderados por el receptor CB1, además de efectos ansiolíticos y antidepresivos [21]. La inhibición de ambas enzimas, FAAH y MAGL, incrementa los niveles tanto de anandamida como de 2-AG en el cerebro, lo cual produce un efecto similar a cuando se activa directamente el receptor CB1 con sustancias afines a estos receptores (llamadas agonistas) [21].

La inhibición de las enzimas endocannabinoides puede tener posibles usos terapéuticos

La inhibición de estas enzimas puede controlar las señales en el sistema endocannabinoide lo que puede resultar en posibilidades terapéuticas. Por ejemplo, la inhibición de la enzima FAAH puede producir efectos analgésicos, ansiolíticos, antidepresivos, inducir el sueño, y reducir la inflamación. Estos efectos ocurren sin consecuencias adversas como el aumento de peso, o alteraciones cognitivas. Por lo tanto la inhibición de la FAAH podría ser una estrategia para inducir las propiedades del receptor CB1 sin muchos efectos secundarios los cuales se han observado con agonistas directos al receptor [22]. 

¿Cuáles son los beneficios de las enzimas endocannabinoides?

Las enzimas endocannabinoides tienen el potencial de ofrecer diversos beneficios para la salud y el bienestar. Al regular la producción y degradación de endocannabinoides, estas enzimas pueden influir en la neurotransmisión, el control del dolor, la respuesta inflamatoria, la función inmunológica, el estado de ánimo y la regulación del apetito, entre otros mecanismos fisiológicos. Al mantener un equilibrio adecuado de los endocannabinoides en el cuerpo, las enzimas endocannabinoides pueden tener implicaciones terapéuticas en el tratamiento de diversas condiciones médicas. Sin embargo, es importante tener en cuenta que los datos sobre los beneficios específicos de las enzimas endocannabinoides están en curso y que se necesita más investigación para comprender completamente su potencial terapéutico.

¿Cuál es el futuro de las enzimas cannabinoides?

A medida que se profundiza en la comprensión de estas enzimas y su interacción con los fitocannabinoides y endocannabinoides, se abren nuevas perspectivas en términos de posibles aplicaciones terapéuticas.

La inhibición de estas enzimas endocannabinoides ofrece promesas terapéuticas, y dado que los fitocannabinoides producidos por la planta Cannabis sativa inhiben algunas de estas enzimas, se abren nuevas posibilidades médicas.

Espero que este artículo te haya abierto una puerta de conocimiento sobre este fascinante campo de estudio que es el cannabis y sus efectos. ¡Hasta la próxima!

Referencias
  1. Iversen, L., Cannabis and the brain. Brain, 2003. 126(6): p. 1252-1270.
  2. Matsuda, L.A., et al., Structure of a cannabinoid receptor and functional expression of the cloned cDNA. Nature, 1990. 346(6284): p. 561-564.
  3. Munro, S., K.L. Thomas, and M. Abu-Shaar, Molecular characterization of a peripheral receptor for cannabinoids. 1993.
  4. Pertwee, R.G., Pharmacology of cannabinoid receptor ligands. Current medicinal chemistry, 1999. 6(8): p. 635-664.
  5. Salzet, M., et al., Comparative biology of the endocannabinoid system. European Journal of Biochemistry, 2000. 267(16): p. 4917-4927.
  6. McPartland, J.M., et al., Evolutionary origins of the endocannabinoid system. Gene, 2006. 370: p. 64-74.
  7. Salzet, M. and G. Stefano, The endocannabinoid system in invertebrates. Prostaglandins, Leukotrienes and Essential Fatty Acids (Plefa), 2002. 66(2-3): p. 353-361.
  8. Miller, L.L. and R.J. Branconnier, Cannabis: Effects on memory and the cholinergic limbic system. Psychological Bulletin, 1983. 93(3): p. 441.
  9. Szaflarski, J.P. and E.M. Bebin, Cannabis, cannabidiol, and epilepsy—from receptors to clinical response. Epilepsy & Behavior, 2014. 41: p. 277-282.
  10. Di Marzo, V. and F. Piscitelli, The endocannabinoid system and its modulation by phytocannabinoids. Neurotherapeutics, 2015. 12: p. 692-698.
  11. Rog, D.J., Cannabis-based medicines in multiple sclerosis–a review of clinical studies. Immunobiology, 2010. 215(8): p. 658-672.
  12. Reggio, P.H., Endocannabinoid binding to the cannabinoid receptors: what is known and what remains unknown. Current medicinal chemistry, 2010. 17(14): p. 1468-1486.
  13. Gil-Ordóñez, A., et al., Monoacylglycerol lipase (MAGL) as a promising therapeutic target. Biochemical pharmacology, 2018. 157: p. 18-32.
  14. Ligresti, A., M.G. Cascio, and V.D. Marzo, Endocannabinoid metabolic pathways and enzymes. Current Drug Targets-CNS & Neurological Disorders, 2005. 4(6): p. 615-623.
  15. Deutsch, D., N. Ueda, and S. Yamamoto, The fatty acid amide hydrolase (FAAH). Prostaglandins, Leukotrienes and Essential Fatty Acids (PLEFA), 2002. 66(2-3): p. 201-210.
  16. Park, B., et al., Identification of the CB1 cannabinoid receptor and fatty acid amide hydrolase (FAAH) in the human placenta. Placenta, 2003. 24(5): p. 473-478.
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  18. Fowler, C.J., Monoacylglycerol lipase–a target for drug development? British journal of pharmacology, 2012. 166(5): p. 1568-1585.
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  20. Reisenberg, M., et al., The diacylglycerol lipases: structure, regulation and roles in and beyond endocannabinoid signalling. Philosophical Transactions of the Royal Society B: Biological Sciences, 2012. 367(1607): p. 3264-3275.
  21. Marrs, W.R., et al., The serine hydrolase ABHD6 controls the accumulation and efficacy of 2-AG at cannabinoid receptors. Nature neuroscience, 2010. 13(8): p. 951-957.

Ahn, K., D.S. Johnson, and B.F. Cravatt, Fatty acid amide hydrolase as a potential therapeutic target for the treatment of pain and CNS disorders. Expert opinion on drug discovery, 2009. 4(7): p. 763-784.