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Efecto séquito en el cannabis: Potenciando los beneficios de los cannabinoides

Cogollo de cannabis

El Cannabis es una planta con una larga historia de uso en diversas culturas, tanto como alimento, fibra textil y medicina. Aunque se utiliza desde hace milenios, algunas de sus propiedades no se conocen al 100% y siguen siendo objeto de investigación. 

Uno de los campos que genera más interés es el efecto séquito del cannabis, que se refiere a la interacción sinérgica entre cannabinoides, terpenos y flavonoides presentes en la planta. Como un equipo de superhéroes trabajando juntos para potenciar sus poderes, a esta interacción se le atribuyen algunos efectos que podrían ser interesantes para explicar los efectos que tiene la planta sobre el organismo. En esta entrega, te explicaremos exactamente qué es y cómo funciona el efecto séquito del cannabis.

¿Qué es el efecto séquito? 

El efecto séquito (también conocido como entourage effect, en inglés) es el fenómeno que ocurre cuando dos o más compuestos de la planta de cannabis trabajan de forma sinérgica para modular o generar un efecto mayor al que producirían por sí solos. 

La sinergia se refiere al beneficio cooperativo de los cannabinoides, terpenos y flavonoides que da lugar a un efecto amplificado. Este tipo de interacciones cooperativas pueden ocurrir ya sea cannabinoide-cannabinoide, cannabinoide-terpeno, terpeno-terpeno, más sus respectivas combinaciones con los flavonoides. 

Importancia del efecto séquito: Usos terapéuticos

El efecto séquito en el cannabis es un fenómeno interesante debido a su capacidad de mejorar la eficacia terapéutica del cannabis al combinar cannabinoides, terpenos y flavonoides.

Esto resulta bastante útil para fines médicos, ya que se podrían minimizar efectos indeseables al optimizar la dosis terapéutica utilizada. Mediante esta teoría del efecto séquito, está implícito el hecho de que no es lo mismo utilizar cannabinoides aislados, que extractos de cannabis. Por ejemplo, como ya se ha mencionado varias veces en el blog, para casos particulares se ha demostrado que el uso de CBD de espectro completo arroja mejores resultados que el CBD puro.

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Diferencias entre efecto séquito y efecto sinérgico: ¿Son lo mismo?

El efecto séquito es un efecto sinérgico, pero no viceversa. El efecto séquito únicamente se refiere a la sinergia que ocurre con los compuestos de la planta del cannabis.

Los conceptos de efecto séquito y sinergia parecería que son lo mismo, pero en realidad sólo son conceptos relacionados. La diferencia entre el efecto séquito y el efecto sinérgico es que el primero se refiere a la interacción entre los compuestos del cannabis. ya sea para modular o aumentar sus efectos, y la sinergia se refiere en sí al trabajo conjunto de estos compuestos.

Ventajas del efecto séquito

El efecto séquito puede ofrecer beneficios terapéuticos al permitir que diversos compuestos de la planta del cannabis trabajen de forma conjunta. A continuación, te resumimos las ventajas del efecto séquito:

  • Efecto terapéutico amplificado: Mayor efectividad con menores dosis.
  • Minimización de efectos secundarios: Menor dosis requerida de THC reduciendo los efectos psicoactivos no deseados.
  • Efectos equilibrados: Las complejas combinaciones que pueden ocurrir con todos los compuestos del cannabis pueden dar origen a un efecto holístico o multidimensional. 
  • Reducción de tolerancia: Los terpenos pueden favorecer un efecto consistente de los fitocannabinoides.

Componentes del cannabis que contribuyen al efecto séquito

El efecto séquito involucra la interacción de todas las sustancias constitutivas del Cannabis. La planta de Cannabis sativa cuenta con más de 500 componentes reportados hasta la fecha (1). De ellos, solo 125 son cannabinoides y el resto corresponde a compuestos no-cannabinoides, entre los que se incluyen los terpenos y los flavonoides, entre otros compuestos. 

Dentro del estudio del efecto séquito, el tetrahidrocannabinol (THC) y el cannabidiol (CBD) han sido los cannabinoides más explorados en el laboratorio, y de entre los que se han descrito en menor medida están el cannabigerol (CBG) y el CBN (cannabinol).

Por otro lado, los compuestos no-cannabinoides de la planta de cannabis se clasifican en fenoles, flavonoides, terpenos y alcaloides (1), los cuales no sólo se encuentran en el cannabis; también son componentes esenciales de diferentes alimentos de origen vegetal proporcionando características organolépticas, es decir, proveen del olor, color y sabor. 

De entre todos estos compuestos no-cannabinoides, sólo se ha estudiado la relación de los terpenos en el efecto séquito. De los terpenos de la planta del cannabis los más conocidos son el limoneno, el mirceno, el pineno y el linalool (2). 

¿Cómo funciona el efecto séquito?

Los mecanismos del efecto séquito son muy variados. Cada sustancia que compone al cannabis cuenta con sus propios mecanismos de acción, y al actuar en conjunto puede dar pie a efectos aditivos. La posibilidad de interacciones es tan amplia como la posibilidad de combinaciones de cannabinoides, terpenos y flavonoides. 

Diferentes grupos de investigación se han enfocado en el estudio de los cannabinoides y terpenos y su dinámica dentro del efecto séquito. Los flavonoides por otro lado, al encontrarse en cantidades tan bajas, no se han analizado en condiciones experimentales, sin embargo, no se descarta su adición al efecto séquito.

Beneficios del efecto séquito

Interacciones entre cannabinoides

Aunque el efecto séquito involucra a diversos compuestos de la planta del cannabis, la mayoría de los estudios han analizado la interacción entre el THC y el CBD.

Analgesia

Preparaciones de THC y CBD se han comparado con la administración del THC puro, para observar su efectividad en el tratamiento del dolor a consecuencia del cáncer. Como resultado, se observó que la combinación de THC y CBD proporciona un mayor alivio en comparación con la administración de THC aislado  (3). 

Por otro lado, un estudio sobre dolor neuropático que evaluó diferentes dosis de la combinación de THC con CBD, demostró que, si bien en conjunto pueden potencializar el efecto analgésico en el organismo este efecto también es dependiente de las dosis. Los cannabinoides pueden presentar un efecto campana, donde mayores dosis no se traducen en mejores resultados, sino todo lo contrario. Así, en este estudio se comprobó que dosis bajas de THC con CBD son más efectivas para el tratamiento del dolor neuropático que dosis altas de THC con CBD (4).

Reducción de los efectos dañinos del THC

El CBD ayuda a mitigar los efectos secundarios derivados del consumo crónico y agudo de marihuana con THC  (5). En un estudio donde se analizó el contenido residual de THC y CBD en el cabello de 140 usuarios de cannabis que tenían síntomas esquizoides, se encontró que los pacientes con más alucinaciones y delirios eran los que contenían trazas de THC únicamente, siendo que los pacientes que también habían consumido CBD (y por tanto se encontraron trazas en el cabello) tuvieron niveles más bajos de estos síntomas psicóticos (6).

Tratamiento de adicciones

Un modelo experimental del paradigma de condicionamiento en animales de laboratorio, utilizado para evaluar la preferencia y adicción a la cocaína y la anfetamina, observó que el tratamiento con la combinación de THC y CBD ayudó a reducir la preferencia por las sustancias, mientras que la administración de CBD solo no lo hizo (7). 

Lo anterior, conduce a pensar que la interacción cannabinoide-cannabinoide del THC y CBD puede resultar en efectos positivos para el tratamiento de las adicciones. Esto fundamenta los estudios clínicos realizados en Jamaica y Brasil (8, 9) donde se ha utilizado el cannabis para ayudar al tratamiento de la adicción a la cocaína.

Interacciones entre cannabinoides y terpenos 

Tratamiento del cáncer

En un estudio en células tumorales provenientes de cáncer de mama, se comparó el efecto del THC aislado y de una preparación hecha a base de marihuana, para evaluar su efectividad como tratamiento antitumoral. Los resultados arrojaron una gran diferencia que apunta al efecto séquito entre el THC y los terpenos, ya que la preparación de marihuana que contenía terpenos fue más potente en cuanto a su acción antitumoral que cuando se utilizó THC solo. De entre los terpenos de la preparación, se encontró el beta-cariofileno, linalool, nerolidol y beta-pineno, los cuales ayudaron a potencializar el efecto antitumoral del THC (10).

Muchos otros estudios in vitro (estudios realizados en células) han comprobado el efecto anticancerígeno de las preparaciones de cannabis que contienen terpenos y cannabinoides. Uno de estos estudios demostró el efecto séquito de los cogollos de marihuana, predominantemente altas en THC y CBG, para la eliminación de las células tumorales del cáncer de colon (11).

Efecto analgésico

Se ha evidenciado que el efecto analgésico de algunos extractos de cannabis ricos en CBD se deben al efecto séquito del CBD con los terpenos. En un estudio en animales de laboratorio se comparó el efecto analgésico de un extracto de cannabis rico en CBD con un preparado de CBD y THC puro, demostrando que el producto de cannabis que contenía todos los componentes de la planta era más efectivo que el preparado sintético, a pesar de que tanto el producto natural y el sintético contenían proporciones similares de CBD y THC. Este estudio confirma que los terpenos contenidos en la planta amplifican el efecto del CBD para obtener un efecto analgésico (12). 

Por otro lado, dentro del efecto séquito del THC y su interacción con los terpenos, se ha observado que también puede inducir un efecto analgésico en modelos animales (13). 

Antiepiléptico

El efecto séquito del CBD para el tratamiento de la epilepsia ha sido postulado como una teoría resultante de un metaanálisis realizado por un grupo de investigación (14). En el estudio se analizaron diversos estudios clínicos basados en la observación, donde se utilizaron productos con CBD para el tratamiento de la epilepsia refractaria. Este grupo de investigación propone que los extractos de cannabis ricos en CBD tienen mejores resultados terapéuticos que aquellos casos donde se utilizó CBD solo o aislado. Lo que infiere que el efecto séquito entre el CBD y los terpenos es el responsable de los resultados más favorables en el tratamiento de la epilepsia refractaria.

Interesantemente, los mecanismos moleculares indican que la interacción cannabinoide-terpeno no está mediada por los receptores endocannabinoides CB1 y CB2 (15), lo que indica que ayudan a inducir el efecto séquito a través de intrincadas vías de señalización que potencializan el efecto de los fitocannabinoides.

Interacciones entre terpenos

Los terpenos por sí solos son considerados ansiolíticos (16), antiinflamatorios (17) y anticancerígenos (18). En la planta del cannabis, los terpenos están involucrados en el efecto séquito como potenciadores o promotores de la acción de los cannabinoides de la planta del cannabis (19). 

El estudio de los terpenos a partir de la planta de cannabis es difícil, ya que éstos compuestos aromáticos se encuentran en concentraciones muy bajas. Así mismo, la gran variación de los perfiles de terpenos de cada cepa de cannabis hace aún más complicado su estudio específico.

Algunos ejemplos de interacciones terpeno-terpeno que se han descrito en escenarios experimentales y generalmente a partir de aceites esenciales son:

  • Limoneno y alfa-pineno: presentan un efecto sinérgico como antibacterianos (20, 21).
  • Mirceno y limoneno: aumentan los efectos sedantes del THC (22).
  • Alfa-pineno y beta-pineno: pueden actuar sinérgicamente para reducir la inflamación (23). 

Posibles inconvenientes del efecto séquito

Podría parecer que el efecto séquito sólo implica beneficios. No obstante, existen algunos aspectos que deben tomarse en consideración:

  • Falta de estandarización de los productos cannábicos: Debido a que la concentración de cannabinoides y terpenos puede variar incluso entre dos plantas de la misma cepa, la obtención de resultados consistentes entre lotes y variedades es casi imposible. Si bien se tienen estimaciones de los perfiles, no se puede alcanzar una precisión de grado farmacéutico a partir de los productos naturales de cannabis, lo cual dificulta su estudio en el laboratorio.
  • Efectos secundarios no conocidos: Debido a la complejidad y variedad de los perfiles terpénicos de la planta de cannabis, es muy difícil conocer absolutamente todos los posibles eventos adversos que podría experimentar una persona a raíz de una combinación particular de terpenos contenida en la planta de cannabis. 
  • Potencialización del efecto psicoactivo del THC: El uso de marihuana medicinal conlleva a la manifestación de efectos secundarios no deseados. Algunas variedades de cannabis podrían contener terpenos que amplifican el efecto psicoactivo del THC.

Aplicaciones clínicas del efecto séquito

El efecto séquito podría abarcar diversas aplicaciones clínicas, al favorecer el uso de dosis más eficientes de cannabinoides. Aunque el efecto séquito es difícil de caracterizar debido a que las variedades de cannabis tienen perfiles de cannabinoides y terpenos tan distintos, el efecto sinérgico podría contribuir al tratamiento de algunas condiciones médicas.

Las aplicaciones clínicas del efecto séquito del THC estarían más enfocadas en minimizar la dosis necesaria de marihuana medicinal, reduciendo así los efectos secundarios y aumentando su perfil de seguridad.

El efecto séquito del CBD, es decir, ese fenómeno sinérgico que ocurre con el uso de variedades de cannabis ricas en CBD, puede tener implicaciones terapéuticas útiles para casos muy particulares. La epilepsia refractaria consecuente a encefalopatías como el síndrome de Lennox-Gastaut y el síndrome de Dravet parecen tener resultados favorables con CBD farmacéutico (Epidolex) y el uso de extractos de CBD de espectro completo (24). 

Con miras al futuro 

El efecto séquito ofrece un efecto más equilibrado y eficaz que la administración de cannabinoides o terpenos de forma aislada. Esto abre la puerta a un sinfín de posibilidades si se utilizan combinaciones aisladas de algunos compuestos del cannabis.

Las investigaciones científicas están ayudando a comprender los mecanismos del efecto séquito con la intención de encontrar particularidades que dieran origen a tratamientos más específicos y efectivos. 

Otro tema del que poco se habla en las publicaciones científicas es la impresionante complejidad del mundo vegetal. La planta del cannabis es tan compleja, que ningún laboratorio podría recrearla con exactitud de forma sintética, y ahí radica el potencial del efecto séquito del cannabis. La sinergia de los componentes de la planta del cannabis es un ejemplo de cómo las plantas pueden ser mejores fármacos que los productos aislados de ellas. A pesar de esto, se pueden explorar diferentes combinaciones e interacciones cannabinoide-cannabinoide, cannabinoide-terpeno y terpeno-terpeno, sin embargo, los laboratorios interesados en estudiar productos naturales son limitados. 

Esperamos que en los próximos años exista más información sobre el efecto séquito y sus aplicaciones potenciales, que respalden un uso más efectivo y seguro del cannabis.

Referencias
  1. Radwan, M. M., Chandra, S., Gul, S., & ElSohly, M. A. (2021). Cannabinoids, Phenolics, Terpenes and Alkaloids of Cannabis. Molecules (Basel, Switzerland), 26(9), 2774. https://doi.org/10.3390/molecules26092774
  2. Sommano, S. R., Chittasupho, C., Ruksiriwanich, W., & Jantrawut, P. (2020). The Cannabis Terpenes. Molecules (Basel, Switzerland), 25(24), 5792. https://doi.org/10.3390/molecules25245792
  3. Johnson, J. R., Burnell-Nugent, M., Lossignol, D., Ganae-Motan, E. D., Potts, R., & Fallon, M. T. (2010). Multicenter, double-blind, randomized, placebo-controlled, parallel-group study of the efficacy, safety, and tolerability of THC:CBD extract and THC extract in patients with intractable cancer-related pain. Journal of pain and symptom management, 39(2), 167–179. https://doi.org/10.1016/j.jpainsymman.2009.06.008
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  5. Russo, E., & Guy, G. W. (2006). A tale of two cannabinoids: the therapeutic rationale for combining tetrahydrocannabinol and cannabidiol. Medical hypotheses, 66(2), 234–246. https://doi.org/10.1016/j.mehy.2005.08.026
  6. Morgan, C. J., & Curran, H. V. (2008). Effects of cannabidiol on schizophrenia-like symptoms in people who use cannabis. The British journal of psychiatry : the journal of mental science, 192(4), 306–307. https://doi.org/10.1192/bjp.bp.107.046649
  7. Parker, L. A., Burton, P., Sorge, R. E., Yakiwchuk, C., & Mechoulam, R. (2004). Effect of low doses of delta9-tetrahydrocannabinol and cannabidiol on the extinction of cocaine-induced and amphetamine-induced conditioned place preference learning in rats. Psychopharmacology, 175(3), 360–366. https://doi.org/10.1007/s00213-004-1825-7
  8. FAAN, Melanie. (2002). Crack Heads and Roots Daughters: The Therapeutic Use of Cannabis in Jamaica. Journal of Cannabis Therapeutics. 2. 121-133. https://doi.org/10.1300/J175v02n03_08
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  10. Blasco-Benito, S., Seijo-Vila, M., Caro-Villalobos, M., Tundidor, I., Andradas, C., García-Taboada, E., Wade, J., Smith, S., Guzmán, M., Pérez-Gómez, E., Gordon, M., & Sánchez, C. (2018). Appraising the «entourage effect»: Antitumor action of a pure cannabinoid versus a botanical drug preparation in preclinical models of breast cancer. Biochemical pharmacology, 157, 285–293. https://doi.org/10.1016/j.bcp.2018.06.025
  11. Nallathambi, R., Mazuz, M., Namdar, D., Shik, M., Namintzer, D., Vinayaka, A. C., Ion, A., Faigenboim, A., Nasser, A., Laish, I., Konikoff, F. M., & Koltai, H. (2018). Identification of Synergistic Interaction Between Cannabis-Derived Compounds for Cytotoxic Activity in Colorectal Cancer Cell Lines and Colon Polyps That Induces Apoptosis-Related Cell Death and Distinct Gene Expression. Cannabis and cannabinoid research, 3(1), 120–135. https://doi.org/10.1089/can.2018.0010
  12. Comelli, F., Giagnoni, G., Bettoni, I., Colleoni, M., & Costa, B. (2008). Antihyperalgesic effect of a Cannabis sativa extract in a rat model of neuropathic pain: mechanisms involved. Phytotherapy research : PTR, 22(8), 1017–1024. https://doi.org/10.1002/ptr.2401
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