Cannabinoid-Biosynthese: Wie werden CBD und THC hergestellt?

Cannabinoid-Biosynthese

Eines der größten Vergnügen am Wissen ist die Entdeckung, dass es nie endet. Das Thema des heutigen Blogs ist die Synthese oder Biosynthese von Cannabinoiden. Und warum ist die Untersuchung der Herstellung von Cannabinoiden so wichtig? Nun, eigentlich für viele Dinge.

Die spannende Welt der Cannabinoid-Biosynthese

Die Cannabinoid-Biosynthese ist ein Bereich von großem Forschungsinteresse für die Cannabisindustrie und die Medizin, da diese Verbindungen eine breite Palette potenzieller therapeutischer Eigenschaften haben.

Das Verständnis der Prozesse zur Herstellung von Cannabinoiden kann dazu beitragen, die Produktion spezifischer Cannabinoide zur Verwendung in medizinischen Behandlungen zu verbessern. Aber das Verständnis der Komplexität dieses Prozesses ermöglicht es uns auch die Willkür der für Cannabis zulässigen THC-Grenzwerte besser zu verstehenIn vielen Ländern liegt sie bei weniger als 1 %, was völlig lächerlich ist, da es der Biologie selbst widerspricht.

Was ist die Cannabinoid-Biosynthese?

Cannabispflanzen produzieren chemische Verbindungen, die als Phytocannabinoide durch einen biologischen Prozess namens Cannabinoid-Biosynthese. Dieser Prozess findet in den Trichomen von Cannabis .

Der biochemische Weg der Cannabinoid-Synthese

Der biochemische Weg, über den die uns bekannten Cannabinoide hergestellt werden, ist lang und umfasst Nicht-Cannabinoide, Cannabinoide und Enzyme.

Außerdem konvergieren in der Cannabispflanze die vorgelagerten Schritte der Cannabinoid-Biosynthese mit dem Weg der Terpene .

Alles beginnt mit CBGA (Cannabigerolsäure), der Mutter der anderen Cannabinoide, aus der THCA (Δ-9-Tetrahydrocannabinolsäure), CBDA (Cannabidiol-Säure) und CBCA (Cannabichromensäure) hergestellt werden. Und obwohl wir den Weg der anderen Cannabinoide nicht vollständig verstehen, produziert Cannabis hundert verschiedene Cannabinoide!

Wie wir bereits in einem früheren Artikel erwähnt haben, produziert die Cannabis sativa-Pflanze Cannabinoid-Verbindungen in einer sauren Form, die durch ein “A” am Ende des Namens jedes Cannabinoids dargestellt wird (z. B. CBDA, THCA).

Cannabinoide werden von der Marihuanapflanze in saurer Form produziert und beim Erhitzen durch einen Prozess namens Decarboxylierung in ihre neutrale Form umgewandelt.

Beim Erhitzen findet ein chemischer Prozess namens Decarboxylierung statt, bei dem diese Verbindungen in ihre neutrale Form übergehen [1]. Bei diesem chemischen Prozess werden die Cannabinoide in Säureform eine Carboxylgruppe (COOH) und bilden das CBD (Cannabidiol) , THC (Δ-9-Tetrahydrocannabinol) und CBC (Cannabichromen).

Diese neutrale Form der Cannabinoide ist diejenige, die am meisten mit unserem Endocannabinoid-System interagiert [2]. Aus diesem Grund rauchen, verdampfen, ziehen oder kochen wir die Pflanze, um die Wirkung von Cannabis zu erzielen.

Dieser Decarboxylierungsprozess findet außerhalb der Pflanze statt, das heißt, die Pflanze produziert die Verbindungen in der sauren Form, und die neutrale Form entsteht außerhalb, was ich in der Abbildung als “nicht-enzymatische Umwandlung” bezeichne.

Die Enzyme der Cannabinoid-Biosynthese

Was sind Enzyme?

Die Synthese von Cannabinoiden in der Pflanze erfolgt durch Proteine, die Enzyme genannt werden. Vereinfacht könnte man sagen, dass Enzyme eine Art von Protein sind, das eine Funktion erfüllt, etwas tut. In diesem Fall wirken die Enzyme der Cannabinoid-Synthese wie ein Architekt, der ein Molekül in ein anderes umwandelt oder verändert.

In Wirklichkeit finden diese Veränderungen auf vielfältige Weise statt: Manchmal wird das chemische Molekül herausgeschnitten, manchmal wird es gefaltet oder eine chemische Gruppe angeklebt usw. In Cannabis beginnt die Cannabinoid-Biosynthese mit dem Enzym CBGAS (Cannabigerolsäure-Synthase), das das “Stamm-Cannabinoid” CBGA produziert.

Dann gibt es Enzyme, die für die Umwandlung von CBGA in andere Cannabinoide verantwortlich sind: THC-Synthase, CBD-Synthase und CBCA-Synthase. So weit scheint es sehr schematisch und einfach zu sein, nicht wahr? Aber das ist nicht immer der Fall: Wie wir sehen werden, haben diese Enzyme eine Menge zu sagen.

Das Mutter-Cannabinoid: CBGA

Die drei Enzyme THCA-, CBDA- und CBCA-Synthasen wirken auf CBGA ein, das die Vorstufe dieser drei Cannabinoide ist. CBGA ist also die Mutter, die diese Cannabinoide zur Welt bringt. Das ist einer der Gründe, warum ich CBGA mag, denn als Mutter kann ich mich mit anderen Müttern identifizieren.

CBGA ist das Cannabinoid, das von Enzymen in der Cannabispflanze verwendet wird, um die Cannabinoide THCA, CBDA und CBCA zu produzieren, weshalb es auch als Muttercannabinoid bezeichnet wird.

In der Abbildung zeige ich die letzten beiden der vielen Schritte, die in der Pflanze bei der Biosynthese von Cannabinoiden stattfinden:

Cannabinoid-Biosynthese, Stoffwechselweg, Cannabinoid-Synthese
Abbildung: Biosynthese von Cannabinoiden und beteiligte Enzyme. Letzte Schritte im Stoffwechselweg, über den die bekannten Cannabinoide THCA und CBDA hergestellt werden. Abbildung geändert aus den Referenzen 3, 4, 5 und 6. Kredit: Dr. Daniela Vergara.

Die Abbildung zeigt die letzten Schritte des Stoffwechselweges, über den die Cannabinoide CBC, CBD und THC hergestellt werden. Das Enzym CBGA-Synthase (CBGAS) wandelt Geranyldiphosphat in Cannabigerolsäure(CBGA) um. CBGA ist das Vorläufermolekül, das von den Enzymen THCA-, CBDA- und CBCA-Synthasen zur Herstellung der Cannabinoide THCA, CBDA bzw. CBCA verwendet wird. Beim Erhitzen werden diese drei Verbindungen sowie CBGA zu ihren neutralen Formen THC, CBD, CBC und CBG decarboxyliert. Dieser Decarboxylierungsschritt findet außerhalb der Pflanze statt, was ich eine “nicht-enzymatische Umwandlung” nenne.

Die Cannabinoid-Urgroßmutter

Sie fragen sich, was der Vorfahre der Cannabinoide ist? Wenn CBGA das Muttercannabinoid ist, ist die Urgroßmutter aller Cannabinoide die Palmitinsäure. Wie die Endocannabinoide werden die Phytocannabinoide aus Fettsäuren synthetisiert .

Promiskuitive und unvorsichtige Enzyme: Auf dem Vormarsch!

Wie Sie in der Abbildung sehen können, sind viele verschiedene Enzyme an der Cannabinoidsynthese beteiligt. Diese Proteine erfüllen eine Aufgabe, in diesem Fall Synthasen, da sie eine Reaktion katalysieren (hervorrufen, provozieren), aus der die verschiedenen Cannabinoide hervorgehen.

Das Enzym CBGAS (Cannabigerolsäure-Synthase), das Olivetolsäure (OLA; abgeleitet von Palmitinsäure) und Geranyldiphosphat in Cannabigerolsäure umwandelt. Chemische Leser werden mir sagen, ob ich diese Namen richtig vom Englischen ins Spanische übersetze.

Bei den Cannabinoid-Oxidocyclasen handelt es sich um die bekannte THCA-Synthase, CBDA-Synthase und CBCA-Synthase, die Cannabigerolsäure in THCA, CBDA bzw. CBCA umwandeln.

Von der chemischen Struktur her hat CBDA im Vergleich zum Enzym CBGA-Synthase eine eher zyklische Struktur. Dieser strukturelle Unterschied führt zu Unterschieden in ihren biologischen Wirkungen.

Diese Terminologie der “Cannabinoidoxid-Zyklasen”, die ich sehr schätze, stammt aus der Arbeit von van Velzen und Schranz aus dem Jahr 2021 [7], die ich empfehle.

Aus diesem Grund bezeichnen van Velzen und Schranz die THCA-, CBDA- und CBCA-Synthasen als Cannabinoid-Oxidocyclasen: Oxide, weil sie einen Wasserstoff aus CBGA entfernen, und Cyclasen, weil die Cannabinoide THCA, CBDA und CBCA alle einen zusätzlichen Ring haben.

Merkmale der Enzyme der Cannabinoid-Synthese

Obwohl viele von uns im Studium gelernt haben, dass Enzyme so spezifisch sind wie ein Schlüssel zu einem Schloss, ist dies bei Cannabinoid-Oxidocyclasen (THCA-, CBDA- und CBCA-Synthasen) nicht der Fall.

Die an der Cannabinoid-Synthese beteiligten Enzyme können in vitro bis zu acht verschiedene Verbindungen herstellen, darunter auch die Verbindung in der anderen [8]. Und offenbar sind diese Enzyme auch in der Pflanze in vivo nicht sehr spezifisch [8], obwohl noch viele Studien erforderlich sind, um zu bestätigen, was und in welchen Mengen diese Enzyme in der Pflanze produziert werden.

Das heißt, das Enzym, das THCA produziert (THCA-Synthase), kann zusätzlich zu THCA auch CBCA und CBDA produzieren. Dasselbe gilt für die CBDA-Synthase: Sie kann auch THCA und CBCA und so weiter produzieren, bis zu acht Verbindungen.

Dies wird als “Sloppyness” bezeichnet, was ich mit “schlampige Enzyme” übersetze. Und meiner noch zu bestätigenden Hypothese zufolge ist die CBCA-Synthase die am meisten vernachlässigte von allen, aber auch das ist eine andere Geschichte für später.

Cannabinoid-produzierende Enzyme sind promiskuitiv und schlampig: Sie können in vitro bis zu acht verschiedene Cannabinoide produzieren, darunter auch jedes andere.

Da alle drei Enzyme CBGA als Vorläuferverbindung verwenden und es sich um dieselbe Verbindung handelt, auf die alle drei Enzyme einwirken, könnten sie auch als promiskuitive Enzyme eingestuft werden.

Wie Sie sehen können, sind unsere kleinen enzymatischen Freunde unterwegs, promiskuitiv und unvorsichtig, und produzieren die eine oder andere Verbindung, a la topa tolondra (wenn Sie nach Cali in Kolumbien fahren, empfehle ich Ihnen, in dieser Diskothek zu tanzen).

CBGA-Synthase: Die verblüffende genetische Struktur des Mutter-Cannabinoid-Enzyms

Eine Sache, die ich sehr interessant fand, ist die genetische Struktur des Gens, das für das Enzym CBGA-Synthase kodiert. Dieses Gen hat viele Exons und damit auch Introns [6]. Exons sind der Teil des Gens, der die Informationen zur Herstellung von Proteinen enthält, während Introns keine Informationen enthalten.

Obwohl sowohl Exons als auch Introns in der DNA oder dem genetischen Material von Cannabis zu finden sind und einen Teil des Gens bilden, das CBGAS produziert, verfügt das Enzym oder Protein, wenn es produziert wird, nur über die genetische Information der Exons.

Merkmale des CBGAS-Enzyms

Was ich an dieser genetischen Struktur interessant finde, ist, dass die Introns recht groß sind, bis zu fast 11.000 Stickstoff-Basenpaare (Buchstaben; [6]), und obwohl Introns dieser Größe schon berichtet wurden, sind sie nicht sehr häufig.

Darüber hinaus hat dieses Gen viele Introns, neun, zehn und sogar elf [6].

Es handelt sich also um ein Gen mit mehreren Teilen, was auch deshalb interessant ist, weil man verschiedene Arten von Proteinen produzieren kann, die hoffentlich in naher Zukunft wissenschaftlich untersucht werden.

Das Gen, das für das Enzym CBGA-Synthase kodiert, hat eine interessante Struktur mit mehreren Exons und Introns. Exons sind der Teil des Gens, der in Proteine übersetzt wird, und wenn man mehrere davon hat, kann man verschiedene Proteinstrukturen bilden.

Dies ist ein weiterer Grund, warum CBGA mein Lieblingscannabinoid ist, denn obwohl wissenschaftliche Studien fehlen, um diese Hypothese zu bestätigen, kann das Gen plötzlich verschiedene Proteinstrukturen produzieren und ist somit vielseitig, anpassungsfähig und gebend, wie wir Mütter es sind.

Wie werden die kleineren Cannabinoide CBCA und CBGA hergestellt?

Da viele der Cannabinoide wie CBCA und CBGA in der Cannabispflanze nur in geringen Mengen produziert werden, vor allem im Vergleich zu THCA und CBDA [9], werden sie alsMinor-Cannabinoide (kleine Cannabinoide) bezeichnet. Dennoch scheinen sie pharmakologische Eigenschaften und mögliche medizinische Anwendungen zu haben.

Synthese kleinerer Cannabinoide

Es gibt noch viele andere kleinere Cannabinoide, wie CBCA und CBGA sowie THCVA und CBDVA.

Diese werden auf einem alternativen Weg unter Verwendung von Divarinolsäure anstelle von Olivetolsäure hergestellt, worauf später eingegangen wird.

Andere Cannabinoide, wie z. B. CBN, werden durch Oxidation (ohne Enzyme) aus THC hergestellt, so dass CBN als Abbauprodukt eingestuft werden könnte.

Cannabinoid-Enzyme und ihre Rolle für das Cannabinoid-Profil von Cannabis-Sorten

Ist es möglich, die Cannabinoide auszuwählen, die eine Cannabispflanze produzieren soll?

Viele Jahre lang wurde heimlich durch künstliche Selektion ausgewählt, welche Cannabinoide eine Pflanze produzieren sollte, d.h. durch die Auswahl von Pflanzen mit den gewünschten Eigenschaften, basierend auf Aroma, Potenz, Wuchsstärke…

Marihuana-Anbauer wussten informell über die Cannabinoid-Biosynthese Bescheid, lange bevor Wissenschaftler diese chemischen Reaktionen beschrieben.

Künstliche Selektion wurde bei vielen Pflanzen und anderen Organismen angewandt. Zum Beispiel bei Hunden, um Stämme oder verschiedene Rassen (Kultivare, wenn es um Cannabis geht) mit den gewünschten Eigenschaften zu erhalten.

Doch hinter dieser uralten Technik steckt die Chemie der Cannabinoide. So wurde beispielsweise THC-freies Marihuana durch Kreuzung von Sorten mit hohem CBD-Gehalt erreicht. Genetisch, Bei Cannabispflanzen mit sehr hohem CBD-Gehalt ist das Gen, das das Enzym THCA-Synthase produziert, abgeschnitten oder defekt.Das Cannabinoid THC wird in der Pflanze nicht oder nur in geringem Maße produziert (denn es handelt sich um vernachlässigte Enzyme), und andere Cannabinoide, wie CBD, reichern sich an.

Im Gegensatz dazu neigen Sorten mit sehr hohem THC-Gehalt und starker psychoaktiver Wirkung dazu, dass das Gen für das Enzym CBDA-Synthase fehlzündet.

Dies ist einer der Gründe, warum die Produktion von Cannabinoiden in Cannabispflanzen je nach Genetik stark variieren kann, obwohl auch Aspekte des Anbaus (Beleuchtung, Bewässerung, pH-Wert des Bodens, Temperatur…) eine Rolle spielen.

Cannabinoide auf Abruf? Nicht so einfach

Man könnte meinen, dass wir, wenn wir Stämme wollen, die eine bestimmte Art von Cannabinoid nicht produzieren, die Gene, die das bestimmte Synthase-Enzym produzieren, abschalten könnten. Aber das ist nicht der Fall: Wie wir gesehen haben, werden diese Enzyme vernachlässigt, und alle von ihnen sind theoretisch in der Lage, THC zu produzieren, und in der Praxis sehen wir, dass Pflanzen, die einen hohen CBD-Gehalt aufweisen, in der Regel auch THC enthalten, wenn auch nur in geringen Mengen.

Ignorante Gesetzgeber

Es ist sehr wahrscheinlich, dass die Gesetzgeber , die die Vorschriften für Hanf und Marihuana geschrieben haben, keine Ahnung hatten, dass diese Enzyme auf dem Vormarsch sind. Denn wenn sie gewusst hätten, dass Cannabinoid-Enzyme promiskuitiv und schlampig sind, hätten sie den THC-Grenzwert vielleicht höher als 0,3 % angesetzt , was angesichts der Biologie der Pflanze plausibler wäre, oder sie hätten den Grenzwert überhaupt nicht festgelegt.

Die profunde Unkenntnis der Gesetzgeber und Regulierungsbehörden über die Biochemie und Biologie der Pflanze schadet den Cannabisanbauern, -produzenten und -züchtern.

Bei einer früheren Gelegenheit hatte ich Ihnen von meiner tiefen Wut und Frustration über diese ungerechten und absurden Vorschriften über die von mir verwendeten Marihuanasorten berichtet. Arten von Marihuana .

Wenn sie diese ignoranten Legalisten da draußen sehen, sagen sie ihnen, dass ein Evolutionsbiologe und Cannabisforscher ihre uninformierten, unbewussten und egoistischen Entscheidungen scharf kritisiert.

Referencias
  1. Hart, C.L., et al., Auswirkungen von akut gerauchtem Marihuana auf komplexe kognitive Leistungen. Neuropsychopharmakologie, 2001. 25(5): p. 757-765.

2 Gertsch, J., et al., Beta-Caryophyllen ist ein diätetisches Cannabinoid. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2008. 105(26): p. 9099-9104.

3. Page, J.E. und J.M. Stout, Cannabichromensäure-Synthase aus Cannabis sativa. 2017, Google Patents.

4. Vergara, D., et al., Gene copy number is associated with phytochemistry in Cannabis sativa. AoB PLANTS, 2019. 11(6): p. plz074.

5. Gülck, T. und B.L. Møller, Phytocannabinoids: origins and biosynthesis. Trends in der Pflanzenwissenschaft, 2020. 25(10): p. 985-1004.

6. Innes, P.A. und D. Vergara, Genomic description of critical upstream cannabinoid biosynthesis genes. bioRxiv, 2022: p. 2022.12. 15.520586.

7. van Velzen, R. und M.E. Schranz, Origin and evolution of the cannabinoid oxidocyclase gene family. Genombiologie und Evolution, 2021. 13(8): p. evab130.

8. Zirpel, B., O. Kayser, and F. Stehle, Elucidation of structure-function relationship of THCA and CBDA synthase from Cannabis sativa L. Journal of biotechnology, 2018. 284: p. 17-26.9. Smith, C.J., et al. The phytochemical diversity of commercial cannabis in the United States. PLoS One, 2022. 17(5): p. E0267498.

Informationen zur Cannabinoid-Synthese (häufig gestellte Fragen)

Was ist die Cannabinoid-Synthese?

Die Cannabinoid-Biosynthese beschreibt die chemischen Reaktionen, die in der Cannabispflanze ablaufen und durch die Cannabinoide hergestellt werden. Der Prozess der Cannabinoid-Biosynthese umfasst eine Reihe von enzymatischen Schritten, die Vorläuferchemikalien in aktive Cannabinoide umwandeln. Die wichtigste Vorstufe der Cannabinoide ist Cannabigerolsäure (CBGA), die durch die Wirkung spezifischer Enzyme in THC, CBC oder CBD umgewandelt wird.

Wo findet die Cannabinoid-Synthese statt?

Bei Cannabispflanzen findet die Biosynthese von Cannabinoiden in den Drüsentrichomen statt, die sich als spezialisierte Strukturen auf der Oberfläche der Blätter, Stängel und vor allem der Blüten der Pflanze befinden. Es können jedoch auch synthetische Cannabinoide hergestellt werden.

Dra. Daniela Vergara
Investigadora y catedrática | Especialista en cultivos emergentes y consultora de cannabis

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