La biosíntesis de cannabinoides: ¿Cómo se producen el CBD y el THC?

Biosintesis de cannabinoides

Uno de los mayores placeres del conocimiento es descubrir que nunca se acaba. El tema que trataremos hoy en el blog es la síntesis o biosíntesis de cannabinoides. ¿Y para qué es importante el estudio de cómo se producen los cannabinoides? Pues bien, para muchas cosas en realidad. 

El apasionante mundo de la biosíntesis de cannabinoides

La biosíntesis de cannabinoides es un área de gran interés para la investigación en la industria del cannabis y la medicina, ya que estos compuestos tienen una amplia gama de propiedades terapéuticas potenciales. 

La comprensión de los procesos para producir cannabinoides puede ayudar a mejorar la producción de cannabinoides específicos para su uso en tratamientos médicos. Pero, también, entender la complejidad de este proceso nos permite comprender mejor la arbitrariedad de los límites de THC permitidos para el cannabis, que en muchos países, son inferiores al 1%, lo cual es totalmente ridículo, al ir en contra de la propia biología. 

¿Qué es la biosíntesis de cannabinoides? 

Las plantas de cannabis producen compuestos químicos conocidos como fitocannabinoides, a través de un proceso biológico denominado biosíntesis de cannabinoides. Este proceso ocurre en los tricomas del cannabis.

La ruta bioquímica de la síntesis de cannabinoide

La ruta bioquímica por la cual se producen los cannabinoides que conocemos es larga, y en ella intervienen: sustancias no cannabinoides, cannabinoides y enzimas. 

Además, como curiosidad, en la planta del cannabis, los pasos corriente arriba de la biosíntesis de cannabinoides convergen con la ruta de los terpenos

Todo empieza por el CBGA (ácido cannabigerólico), que es la madre de los demás cannabinoides, a partir de la que se producirá el THCA (ácido Δ-9-tetrahydrocannabinólico), el CBDA (ácido cannabidiólico) y el CBCA (ácido cannabicroménico). Y, aunque no conocemos del todo la ruta de otros cannabinoides, ¡el cannabis produce un centenar de cannabinoides distintos!

Como mencionamos en un escrito anterior, la planta Cannabis sativa produce compuestos cannabinoides de manera acídica, representada con una “A” al final del nombre de cada cannabinoide (ej. CBDA, THCA). 

La planta de marihuana produce los cannabinoides en forma ácida, y éstos, al calentarse, pasan a su forma neutra por un proceso llamado descarboxilación. 

Al calentarse, ocurre un proceso químico llamado descarboxilación, en donde estos compuestos pasan a su forma neutra [1]. Durante este proceso químico, los cannabinoides en forma ácida pierden un grupo carboxilo (COOH) y forman el CBD (cannabidiol), THC (Δ-9-tetrahidrocannabinol), y el CBC (cannabicromeno)

Esta forma neutra de los cannabinoides es la que más interactúa con nuestro sistema endocannabinoide [2]. Por esta razón, para obtener el efecto del cannabis fumamos, vapeamos, infusionamos o cocinamos la planta

Este proceso de descarboxilación pasa por fuera de la planta, en otras palabras, la planta produce los compuestos de forma ácida, y la forma neutra ocurre por fuera, lo que denomino en la figura como una ‘conversión no enzimática’.

Las enzimas de la biosíntesis de cannabinoides

¿Qué son las enzimas?

La síntesis de cannabinoides dentro de la planta ocurre gracias a unas proteínas llamadas enzimas. Para simplificar, podríamos decir que las enzimas son un tipo de proteínas que cumplen una función, hacen algo. En este caso, las enzimas de la síntesis de cannabinoides actúan como un arquitecto que modifica o transforma una molécula en otra

En realidad, estos cambios se producen de muchas formas: a veces recortando la molécula química, pero otras a veces doblándola, o pegando un grupo químico, etcétera. En el cannabis, la biosíntesis de cannabinoides empieza por la enzima CBGAS (sintasa del ácido cannabigerólico), que es la que produce el “cannabinoide madre”: el CBGA

Luego, hay unas enzimas que se encargan de transformar el CBGA en otros cannabinoides: la THC sintasa, CBD sintasa y la CBCA sintasa. Hasta aquí parece muy esquemático y simple, ¿verdad? Pues no es siempre así: como veremos, estas enzimas tienen mucho que decir. 

La madre cannabinoide: CBGA

Las tres enzimas THCA, CBDA y CBCA sintasas, actúan sobre el CBGA, que es el precursor de estos tres cannabinoides. Entonces, el CBGA es la madre que da a luz a estos cannabinoides. Esta es una de las razones por las cuales me gusta el CBGA, porque como madre, me identifico con otras madres.

El CBGA es el cannabinoide que usan las enzimas de la planta del cannabis para producir los cannabinoides THCA, CBDA y CBCA y por esta razón se le conoce como la madre cannabinoide.

En la figura muestro los dos últimos pasos de los muchísimos que ocurren dentro de la planta en la biosíntesis de cannabinoides:

Biosintesis cannabinoides, ruta metabólica síntesis de cannabinoides
Figura: Biosíntesis de cannabinoides y enzimas implicadas. Últimos pasos de la ruta metabólica por la cual se producen los cannabinoides conocidos THCA y CBDA. Figura modificada de las referencias 3, 4, 5, y 6. Crédito: Dra. Daniela Vergara.

La figura muestra los últimos pasos de la ruta metabólica por la cual se producen los cannabinoides CBC, CBD y THC. La enzima CBGA sintasa (CBGAS) convierte al geranil difosfato en ácido cannabigerólico (CBGA). El CBGA es la molécula precursora que usan las enzimas THCA, CBDA, y CBCA sintasas para producir los cannabinoides THCA, CBDA, y CBCA, respectivamente. Al calentarse, estos tres compuestos, al igual que el CBGA, se descarboxilan y pasan a sus formas neutras THC, CBD, CBC, y CBG. Este paso de descarboxilación ocurre fuera de la planta, lo que llamo una ‘conversión no enzimática’.

La bisabuela cannabinoide

¿Se preguntan cuál es el antecesor de los cannabinoides? Si el CBGA es la madre cannabinoide, la bisabuela de todos los cannabinoides es el ácido palmítico. Al igual que los endocannabinoides, los fitocannabinoides se sintetizan a partir de ácidos grasos. 

Enzimas promiscuas y descuidadas: ¡De pura parranda!

Como ven en la figura, hay muchas enzimas distintas que intervienen en la síntesis de cannabinoides. Estas proteínas desempeñan una labor, en este caso sintasas, ya que catalizan (causan, provocan) una reacción, que origina los distintos cannabinoides. 

La enzima CBGAS (sintasa del ácido cannabigerólico), es la que convierte el ácido olivetólico (OLA; derivado del ácido palmítico) y el geranil difosfato en ácido cannabigerólico. Ahí me dirán los lectores químicos si estoy traduciendo estos nombres de manera adecuada del inglés al español.

Las oxidociclasas cannabinoides son las conocidas THCA sintasa, CBDA sintasa y CBCA sintasa, que llevan al ácido cannabigerólico y lo convierten en THCA, CBDA y CBCA, respectivamente. 

En términos de estructura química, el CBDA tiene una estructura cíclica de más, comparado con  la enzima CBGA sintasa. Esta diferencia estructural se traduce en diferencias en sus efectos biológicos

Esta terminología de ‘óxido ciclasas cannabinoides’, que me encanta, la tomo del artículo de van Velzen y Schranz del 2021 [7], que se lo recomiendo. 

A modo de curiosidad, si nos ponemos bioquímicos, es por esta razón que van Velzen y Schranz los llaman oxidociclasas cannabinoides a las sintasas THCA, CBDA, y CBCA: óxido porque le quitan un hidrógeno al CBGA; y ciclasas porque los cannabinoides THCA, CBDA y CBCA, todos, tienen un anillo más. 

Características de las enzimas de la síntesis de cannabinoides

Ahora, aunque a muchos nos enseñaron en el pregrado que las enzimas son muy específicas, así como una llave es a una cerradura, este no es el caso de las oxidociclasas cannabinoides (THCA, CBDA y CBCA sintasas). 

Las enzimas que intervienen en la síntesis de cannabinoides, pueden producir hasta ocho compuestos diferentes in vitro, incluyendo el compuesto de la otra [8]. Y, al parecer, también en la planta in vivo estas enzimas no son muy específicas [8], aunque se necesitan muchos estudios para confirmar qué, y en qué cantidades, están produciendo estas enzimas en la planta.  

Es decir: la enzima que produce THCA (THCA sintasa) puede, además de producir THCA, producir CBCA, y CBDA. Lo mismo ocurre con la CBDA sintasa: también puede producir THCA y CBCA y así sucesivamente, hasta ocho compuestos. 

Esto en inglés se llama ‘sloppyness’, lo que yo traduzco a enzimas descuidadas. Y según mi hipótesis, aún por confirmar, la más descuidada de todas es la CBCA sintasa, pero este también es otro cuento para después.

Las enzimas que producen los cannabinoides son promiscuas y descuidadas: pueden producir hasta ocho cannabinoides diferentes in vitro, incluyendo el de la otra.

Además, como estas tres enzimas utilizan al CBGA como compuesto precursor, y es el mismo compuesto donde actúan las tres, también se podrían catalogar como enzimas promiscuas. 

Como pueden ver, nuestras amiguitas enzimáticas andan de pura parranda, promiscuas y descuidadas produciendo el compuesto de la una, o de la otra, u otros compuestos por ahí, a la topa tolondra (que, si van a Cali Colombia, les recomiendo ir a bailar a aquella discoteca). 

CBGA sintasa: La intrigante estructura genética de la enzima de la madre cannabinoide

Algo que me ha parecido bastante interesante es la estructura genética del gen que codifica para la enzima CBGA sintasa. Este gen tiene muchos exones, y por lo tanto también intrones [6]. Los exones son la parte del gen que tiene la información para producir proteínas, mientras que los intrones no tienen información. 

Aunque tanto exones como intrones se encuentran en el ADN o material genético del cannabis, formando parte del gen que produce la CBGAS, cuando se produce la enzima o proteína, ésta sólo cuenta con la información genética de los exones.

Características de la enzima CBGAS

Lo que me parece interesante de esta estructura genética, es que los intrones son bastante grandes, hasta de casi 11,000 pares de bases nitrogenadas (letras; [6]), y, aunque intrones de este tamaño se han reportado, no son tan comunes.

Además, este gen tiene muchos intrones, nueve, diez, y hasta once [6]. 

Entonces, es un gen con bastantes pedazos, cosa que también es interesante porque se pueden producir varios tipos de proteínas, lo que ojalá se estudie científicamente en un futuro próximo.

El gen que codifica a la enzima CBGA sintasa tiene una estructura interesante con varios exones e intrones. Los exones son la parte del gen que se traduce en proteína y, el tener varios de éstos, brinda la posibilidad de formar diferentes estructuras de proteínas.

Esta es otra de las razones por la cual el CBGA es mi cannabinoide favorito, porque, aunque faltan estudios científicos para confirmar esta hipótesis, de pronto, el gen puede producir diferentes estructuras de proteínas, siendo así versátil, amoldable, y dadivoso, como somos las madres.

¿Cómo se producen los cannabinoides menores CBCA y CBGA?

Dado a que muchos de los cannabinoides como el CBCA y el CBGA son producidos en la planta del cannabis en escasas cantidades, sobre todo cuando se comparan con el THCA y el CBDA [9], éstos son denominados cannabinoides menores (minor cannabinoids, en inglés). Aun así, estos al parecer tienen propiedades farmacológicas y posibles usos medicinales.

Síntesis de cannabinoides menores

Hay muchos otros cannabinoides menores, como el CBCA y CBGA, y el THCVA y el CBDVA. 

Éstos se producen en una ruta alterna que utiliza el ácido divarinólico en vez del ácido olivetólico, y sobre éstas hablaremos en otra ocasión.

Otros cannabinoides, como el CBN, se producen por oxidación (sin enzimas), a partir del THC, osea que el CBN podría catalogarse como un producto de descomposición. 

Enzimas cannabinoides y su papel en el perfil cannabinoide de las variedades de cannabis

¿Es posible seleccionar qué cannabinoides queremos que produzca una planta de cannabis?

Durante muchos años, y de manera clandestina, los métodos utilizados para seleccionar qué cannabinoides queremos que produzca una planta eran a través de la selección artificial, es decir, seleccionando las plantas de características deseadas, en base al aroma, potencia, vigorosidad… 

Los cultivadores de marihuana, de manera informal, conocían la biosíntesis de cannabinoides, mucho antes de que los científicos describieran estas reacciones químicas. 

La selección artificial se ha utilizado en muchas plantas y otros organismos. Por ejemplo, en los perros, para obtener variedades, o distintas razas (cultivares, si lo aplicamos al cannabis), con características deseadas.

Pero detrás de esta técnica ancestral, hay la química cannabinoide. Por ejemplo, la marihuana sin THC se ha conseguido con cruces de variedades altas en CBD. Genéticamente, las plantas de cannabis muy altas en CBD tienen el gen que produce la enzima THCA sintasa truncado o fallido, de modo que no se produce el cannabinoide THC en la planta, o no en tanta cantidad (porque, recordamos, son enzimas descuidadas), y se acumulan otros cannabinoides, como el CBD. 

Por el contrario, las variedades que son muy altas en THC, de efectos muy psicoactivos, suelen tener el gen de la enzima CBDA sintasa fallido.

Este es uno de los motivos por los que la producción de cannabinoides en las plantas de cannabis puede variar significativamente según la genética, aunque también influyen aspectos sobre el cultivo (iluminación, riego, pH del suelo, temperatura…).

¿Cannabinoides a la carta? No es tan fácil

Se podría pensar que, si queremos variedades que no produzcan un tipo de cannabinoide, podríamos silenciar los genes que producen la enzima sintasa determinada. Pero no es así: Como hemos visto, estas enzimas son descuidadas, y todas ellas, en teoría, son capaces de producir THC, y en la práctica vemos que, cuando hay plantas que producen alto CBD, por lo general también tienen THC, así sea en pocas cantidades. 

Leguleyos ignorantes

Es bastante probable que aquellos legisladores que escribieron las reglas del cáñamo y de la marihuana no tuvieran ni idea que estas enzimas andaban de rumba. Porque de haber sabido que las enzimas de cannabinoides eran promiscuas y descuidadas, tal vez hubiesen puesto el límite de THC mayor al 0.3%, más plausible con la biología de la planta, o no hubiesen puesto ningún límite. 

La profunda ignorancia de la bioquímica y la biología de la planta por parte de los legisladores y reguladores perjudica a los cultivadores, productores, y criadores de cannabis. 

En una ocasión anterior les había hablado de mi profunda rabia y frustración debido a estas regulaciones, injustas y absurdas acerca de los tipos de marihuana

Si ven por ahí a estos leguleyos ignorantes, les dicen que anda una bióloga evolutiva investigadora de cannabis criticando fuertemente sus decisiones desinformadas, inconscientes y egoístas.

Información sobre la síntesis de cannabinoides (preguntas frecuentes)

¿Qué es la síntesis de cannabinoides?

La biosíntesis de cannabinoides describe las reacciones químicas que se producen en la planta del cannabis mediante las cuales se originan los cannabinoides. El proceso de biosíntesis de cannabinoides implica una serie de pasos enzimáticos que convierten precursores químicos en cannabinoides activos. El precursor principal de los cannabinoides es el ácido cannabigerólico (CBGA), que se convierte en THC, CBC o CBD, a través de la acción de enzimas específicas. 

¿Dónde se produce la síntesis de cannabinoides?

En las plantas de cannabis, la biosíntesis de cannabinoides se produce en los tricomas glandulares, que son estructuras especializadas que se encuentran en la superficie de las hojas, tallos y sobre todo, en las flores de la planta. No obstante, también se pueden producir cannabinoides sintéticos.

Referencias
  1. Hart, C.L., et al., Effects of acute smoked marijuana on complex cognitive performance. Neuropsychopharmacology, 2001. 25(5): p. 757-765.
  2. Gertsch, J., et al., Beta-caryophyllene is a dietary cannabinoid. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2008. 105(26): p. 9099-9104.
  3. Page, J.E. and J.M. Stout, Cannabichromenic acid synthase from Cannabis sativa. 2017, Google Patents.
  4. Vergara, D., et al., Gene copy number is associated with phytochemistry in Cannabis sativa. AoB PLANTS, 2019. 11(6): p. plz074.
  5. Gülck, T. and B.L. Møller, Phytocannabinoids: origins and biosynthesis. Trends in plant science, 2020. 25(10): p. 985-1004.
  6. Innes, P.A. and D. Vergara, Genomic description of critical upstream cannabinoid biosynthesis genes. bioRxiv, 2022: p. 2022.12. 15.520586.
  7. van Velzen, R. and M.E. Schranz, Origin and evolution of the cannabinoid oxidocyclase gene family. Genome Biology and Evolution, 2021. 13(8): p. evab130.
  8. Zirpel, B., O. Kayser, and F. Stehle, Elucidation of structure-function relationship of THCA and CBDA synthase from Cannabis sativa L. Journal of biotechnology, 2018. 284: p. 17-26.9.     Smith, C.J., et al., The phytochemical diversity of commercial cannabis in the United States. PLoS one, 2022. 17(5): p. E0267498.

Dra. Daniela Vergara
Investigadora y catedrática | Especialista en cultivos emergentes y consultora de cannabis

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